Sci Adv | 管坤良/孟志鹏联合团队揭示Hippo通路调控新路径

在器官发育和再生过程中，组织生长和稳态的维持如何受到内源和外部信号的调节是生命科学领域的核心问题之一。在参与这一过程的诸多信号通路中，Hippo通路是业界学者关注较多的通路之一 【1,2】。

Hippo 信号通路最初在以果蝇为模式生物，筛选有过度生长表型遗传嵌合体的过程中被发现，在人类肿瘤的发生发展过程中也发挥着重要的作用。Hippo通路激酶MST1/2和 LATS1/2是公认的抑癌因子。MST1/2和LATS通过激酶级联反应磷酸化并抑制YAP/TAZ。YAP/TAZ作为转录共激活因子，通过与TEAD家族转录因子结合促进组织生长和再生。在大多数情况下, Hippo激酶级联反应失活导致YAP/TAZ的活化，主要通过启动促进生长的转录，缓解细胞间的接触抑制和细胞与胞外基质粘附的限制，并改变细胞对营养和激素信号的响应， 从而允许终末分化的细胞从静止状态进入细胞分裂周期。重要的是，仅YAP/TAZ的异常激活就足以在许多场景下驱动细胞的致瘤转化，并且在癌变组织中经常观察YAP/ TAZ表达量的升高。此外，根据最近的TCGA数据，Hippo通路已被确定为人类癌症中常见的突变信号通路之一。然而，在组织发育和损伤修复过程中，Hippo通路的活性是如何由内源生理信号维持的，这一问题仍然有待深入研究。

日前，Science Advances杂志报道了加州大学圣地亚哥分校Kun-Liang Guan（管坤良）博士的团队以及迈阿密大学Zhipeng Meng（孟志鹏）博士团队的一项最新研究：The Hippo pathway mediates Semaphorin signaling，将细胞成形素 Semaphorins 3和哺乳动物中Hippo信号通路的调控联系在一起【3, 4】。

Semaphorins包括分泌性蛋白和跨膜蛋白，最初被鉴定为神经轴突生长锥引导分子。它们的特征在于表达一个特定的 “SEMA”结构域，这一结构域在信号素与其膜受体Plexins的相互作用中至关重要。Semaphorins被认为是细胞形态和运动性的关键调节因子，在神经系统、心血管系统的发育以及其他生理过程中发挥重要作用。最新研究发现，在不同类型的实性肿瘤中信号素发挥的作用各不相同，其抑制或促进肿瘤的作用取决于不同背景下的跨膜受体和共受体。Class 3 Semaphorins（SEMA3）是一组分泌型信号素，与其受体PLXNAs和共受体NRPs结合，主要通过抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成从而起到抑制肿瘤生长的作用。

Guan和Meng研究组的研究表明，SEMA3是一种激活Hippo信号通路的内源性信号分子，而且Hippo信号通路介导了SEMA3抑制癌细胞生长和血管生成的作用。在许多类型的癌细胞中，例如非小细胞肺癌，乳腺癌和肾癌，SEMA3s的两个家族成员SEMA3B and SEMA3F的表达经常被“沉默”。Guan和Meng的研究表明，恢复非小细胞肺癌细胞中的SEMA3基因可以通过Hippo pathway依赖性的方式抑制细胞生长和血管生成。此外，他们同时揭示了潜在的生化机制，鉴定出一种由质膜上的SEMA3受体PLXNA，共受体NRP，p190RhoGAP和RND小G蛋白组成的信号传导复合物，通过响应上游的SEMA3因子，随后激活下游的Hippo信号通路。在SEMA3A处理后，PLXNA通过其伪GTP水解酶结构域与p190RhoGAP相互作用，同时募集RND 小G蛋白激活p190RhoGAP，然后通过MST1/2和MAP4K激活LATS1/2，最终起到抑制YAP/TAZ的作用。更重要的是，与疾病相关的致病因素如遗传损伤和流体机械力oscillatory shear，降低了细胞中SEMA3对YAP/TAZ的调节。此研究确定了Hippo信号通路在SEMA3生理功能中起到的关键作用，以及揭示了在细胞内信号级联过程中的一种新颖的伪GTP水解酶依赖的激活机制。

最近一两年的若干研究报道了Plexin可作为细胞上潜在的机械刺激感受器 【5, 6, 7】，Guan和Meng的该项研究揭示了一条生化信号（即信号素）和机械信号（例如，剪切，刚度和拉伸）互相拮抗和整合的新途径。值得注意的是，机械信号调节Plexins的生化机制尚未完全清楚，因此阐明其内在机理以及机械信号如何与生化信号交叉调控Plexin可能是今后一个重要的研究方向。

该文共同第一作者为Zhipeng Meng (孟志鹏) 和Fulong Li（李甫隆）博士，共同通讯作者为管坤良和孟志鹏。该工作始于孟志鹏在管坤良课题组从事的博士后研究，后由管坤良课题组博士后李甫隆博士和孟志鹏在迈阿密大学的课题组共同完成。目前孟志鹏课题组在积极招收博士后和博士生。

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原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abl9806

制版人：十一

参考文献

1. D. Pan, The hippo signaling pathway in development and cancer. Dev Cell 19, 491-505 (2010).

2. Z. Meng, T. Moroishi, K. L. Guan, Mechanisms of Hippo pathway regulation. Genes Dev 30, 1-17 (2016).

3. Worzfeld, S. Offermanns, Semaphorins and plexins as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 13, 603-621 (2014).

4. M. Rehman, L. Tamagnone, Semaphorins in cancer: biological mechanisms and therapeutic approaches. Semin Cell Dev Biol 24, 179-189 (2013).

5. V. Mehta et al., The guidance receptor plexin D1 is a mechanosensor in endothelial cells. Nature 578, 290-295 (2020).

6. C. Jiang et al., Mechanochemical control of epidermal stem cell divisions by B-plexins. Nat Commun 12, 1308 (2021).

7. Y. Huang et al., Plexin-B2 facilitates glioblastoma infiltration by modulating cell biomechanics. Commun Biol 4, 145 (2021).

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