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2021年4月1日，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究（RATIONALE 307研究）荣登肿瘤顶级期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）。这是中国自主研发的PD-1单抗在中国首个取得成功的免疫联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的III期研究，也因此获得了国内PD-1单抗首个鳞状非小细胞肺癌的适应症，备受临床专家的广泛关注。
本文特邀该研究的主要研究者之一——上海胸科医院陆舜教授对该文章进行深度点评和寄语。
陆舜教授
主任医师 博士研究生导师
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
Journalof Thoracic Oncology副主编
LungCancer副主编
Oncologist编委
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
癌症康复与姑息治疗委员会委员
中华肿瘤协会委员
CSCO常务理事
希思科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员兼胸部肿瘤组组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
国家重点专项首席专家
陆舜教授：
免疫治疗为鳞状非小细胞肺癌带来了重要变革，实现了标准化疗模式到免疫联合化疗模式的成功转变，RATIONALE 307研究是中国人群首个取得成功的免疫联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，它的成功无疑为中国人群的肺鳞癌治疗增添浓墨重彩的一笔。RATIONALE 307研究采用创新的三组方案设计，且入组人群包含了不适合根治性手术或放疗的IIIB期患者，替雷利珠单抗联合化疗组展现了优秀的客观缓解率（ORR）结果（A组73%/B组75%），使绝大多数患者能够达到早期肿瘤快速缓解，同时IIIB期和IV期人群均取得了不错的无进展生存期（PFS）结果，治疗选择更加丰富，获益人群更加广泛。
从RATIONALE307研究推而广之，优质的临床研究不仅需要精良的研究设计，更需要药物研发的创新实力。替雷利珠单抗在结构上的精益求精，成就了其近年来喜人的研究成绩。我们也期待2021年替雷利珠单抗继续捷报频传，也期待百济神州可以持续创新，立足中国走向世界，造福更多肺癌患者。
RATIONALE307研究是一项开放性、多中心的随机III期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。
该研究的主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期（PFSIRC）；次要终点包括总生存期（OS），研究者评估的无进展生存期（PFSINV），独立评审委员会评估的客观缓解率（ORRIRC），独立评审委员会评估的缓解持续时间（DoRIRC），以及不良事件（AEs）发生率和严重程度。
研究计划纳入360例患者，按疾病分期和肿瘤PD-L1表达（<1% vs 1-49%vs≥50%）进行分层，并按照1:1:1比例随机分配，分别接受A、B、C三组方案进行治疗：A组为替雷利珠单抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175mg/m2, D1）+卡铂（AUC5, D1）；B组为替雷利珠单抗+ 白蛋白紫杉醇（100mg/m2, D1/D8/D15）+卡铂；C组为紫杉醇+卡铂。
研究中共有355例患者接受治疗，截止到2019年12月6日，中位随访时间为8.6个月，A组有63例患者（52.2%）、B组有66例患者（55.5%）仍在接受治疗，对照组C组有54例患者（44.6%）交叉到免疫单药组接受替雷利珠单抗的单药治疗。A组和B组中替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期。A组、B组、C组三组中化疗方案的中位治疗周期数分别为4.5周期（A组），4周期（B组）和4周期（C组）。
替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组均显著延长PFSIRC
替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂组（A组）对比单纯化疗组（C组）中位PFS为7.6m vs 5.5m，疾病进展风险下降47.6%[HR=0.524（95%CI，0.370-0.742；P <0.001]；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂组（B组）对比单纯化疗组（C组）中位PFS为7.6m vs 5.5m，疾病进展风险下降52.2%[HR=0.478（95%CI，0.336-0.679；P < 0.001）]。
不同亚组人群PFSIRC均有提高
无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFSIRC均明显提高。
值得关注的是IIIB期和IV期均显示一致的PFSIRC获益
IIIB期亚组中位PFS分别为9.8个月（A组），11.0个月（B组）和5.6个月（C组），疾病进展风险分别下降59.8%（A组 vsC组,HR，0.402；95% CI，0.215-0.750）和62.8%（B组 vs C组,HR，0.372；95%CI，0.202-0.686）。
IV期亚组中位PFS分别为7.6个月（A组），7.4个月（B组）和5.2个月（C组），疾病进展风险分别下降43%（A组 vs C组,HR，0.570；95%CI，0.376-0.862）和46.3%（B组 vs C组,HR，0.537；95%CI，0.350-0.824）。
替雷利珠单抗联合化疗ORRIRC和DoRIRC明显提高
替雷利珠单抗联合两种化疗方案较单纯化疗组均显示更高的ORRIRC和更长的DoRIRC。替雷利珠抗联合紫杉醇/卡铂组ORRIRC为73%，DoRIRC为8.2个月；替雷利珠抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂组ORRIRC为75%，DoRIRC为8.6个月；单纯化疗组ORRIRC为50%，DoRIRC为4.2个月，各PD-L1亚组均显示一致的ORR获益，PD-L1对ORR没有预测作用。
任意治疗终止的AE发生率分别为12.5%（A组）、29.7%（B组）和15.4%（C组）。各组中，最常见的≥3级AE均为中性粒细胞计数下降，与已知的化疗毒性一致。≥3级TRAE在三组中发生率相似，分别为88.3%（A组），86.4%（B组），和83.8%（C组）。
基于RATIONALE 307研究，无论PD-L1表达水平如何，替雷利珠单抗联合化疗均可显著延长PFSIRC，提高ORRIRC，在标准化疗基础上联合替雷利珠单抗未出现新的安全信号，总体安全可控，耐受性佳。替雷利珠单抗联合化疗方案成为鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新突破和新选择。
参考文献：Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer A Phase 3 Randomized Clinical Trial, JieWang, Published onlineApril 1, 2021.
