【纪要】美国律师谈 FDA 关于仅中国试验策略、数据可靠性和监管参与必要性的挑战

识林联合IPEM教育项目和美国盛德（Sidley Austin）律所于2月22日举行线上讲座，解读 FDA 近期关于仅中国试验策略、数据可靠性和监管参与必要性的挑战。现就讲座要点整理如下（讲座视频请登录识林查看）：

基于外国数据获得美国批准的监管要求

两个法律依据: 21 C.F.R. 312.120(a)(1) 和 21 C.F.R. 314.106

外国临床数据需适用于美国人群，研究方需具备资质，研究人员需得到FDA认可并且工作符合GCP。 数据有效与否不一定需要现场检查。

FDA近期在肿瘤学方面的监管态度变化

• 批准决定取决于数据质量。
• 本次FDA主要关注问题：1. 无法证明适用于美国人群；2.比较产品使用的是化疗+PFS(无进展生存期)，美国目前主流疗法是PD-1 + OS(总生存期)，因此FDA期待以新抑制剂+OOS做研究。FDA考虑产品上市批准还是基于技术性问题，需要证明外国患者与美国患者相比的已知和未知潜在特性。
• FDA观点可能随时变动。例如：FDA 对非小细胞肺癌2019年和2022年的关注点不同。
• 监管灵活性：不适用于具有类似产品的申请，FDA目前关心多样性问题，并偏好使用MRCT。

与数据可靠性问题的关联

如前所述，其中一个法律依据为21 C.F.R. 314.106，在本次ODAC上，除了临床试验数据是基于单一国家，其数据可靠性也被重点关注，此外，数据可靠性也是DOJ执法的关注重点。

FDA上市前批准关注三点

1. 商业化的准备是否足够。
2. 申请审批材料的一致性。
3. 数据完整性，主要是指申请材料数据可靠性。

审查时关注的问题

• 原数据来源以及可评估性。
• 原数据是电子或纸质，如何储存。
• 原数据如何录入CRF, 过程是否可靠完整。
• 发生偏离如何进行记录, 是同时记录或者事后记录。
• 临床试验如何确保试验用药可靠性和责任分担(accountability)。
• 临床过程中CAPA的进行。

数据完整性问题的后果

• 数据完整性在许多监管事项都是关注要点，主要看数据完整性和文件记录。
• 司法强制措施: 强制令、警告信、进口禁令和CRL（完全回应函）。
• 疫情期间，CRL是FDA近期越来越使用多的措施，主要发生在临床试验审查过程中若发生数据完整性问题并且没有很好的解决，FDA就很有可能发出CRL。企业需要尽可能避免走到这步，因为函件回复需要较长时间准备，可能导致监管周期倒退6个月以上。
• 举例：临床试验数据可靠性问题后果严重，例如抑制剂药品临床试验造假事件，为FDA和DOJ联合执法的刑事案件，FDA会通过监管手段告诉大家临床试验数据不可接受。

本次ODAC，FDA提出担忧中国临床试验数据问题

• FDA强调要进行多个国家多个场所的数据一致性, 企业需要给FDA信心认为数据可靠。
• 源自于中国数据历史性问题，但更多的是技术性问题，FDA希望申请人能够通过国际多中心临床试验，证明试验数据在多个国家具有一致性，若没有国际多中心临床试验，也可以通过证明自己的数据可靠性赢得监管机构信任。。

FDA期待和要求

• 包括数据的处理方式、流向、过程控制和全生命周期监控。需要对于数据周期性评估 (基于风险等级) ，及时知道数据可靠性的风险和漏洞在哪。
• 具有文件记录良好管理措施。例子: 近期经验在FDA咨询委员会，其中包括文件记录问题, FDA表示漏报不良事件和伴随用药，可能是个数据可靠性问题, 此外也会关注病例报告表转录和笔误问题，这些均属于文件记录管理问题。
• FDA时间和精力有限，计算机化系统有效性可以帮助其提高效率，或者通过审计检查功能性机构来发现临床试验中发现的数据问题。
• 确保数据合规性。
• 现场审计和供应商确认。

解决数据可靠性问题的方法

• 建立上报疑似数据流程、关注可靠性问题的流程、数据完整性记录的流程。
• 要事前建立，若出现在FDA检查缺陷中是最可怕的。
• 问题发生后如何调查是最关键的。
• 良好记录。
• 建立流程和监管机关沟通。
• 监管机关希望确定合规问题的透明性，不要在监管机构那失去信任。

临床开发过程中FDA参与的考虑因素

FDA长期以来强调在研发过程中需要寻求和关注FDA反馈的重要性，建议在研发过程中的三个关键点召开会议：

• 递交IND申请前
• 开始关键临床试验前
• 递交NDA申请前

产品之间有异，需要尽早和FDA沟通，包含前面提到的研究者资质能力问题。三个会议并非都会发生，但只要FDA每次的反馈都会被认真对待，是有可能成功的。强烈建议公司尽早得到FDA的参与，尽可能解决FDA反馈中提到的问题。

关键要点

对于近期声明和发展趋势的观察点如下：

1. 不要过分依赖FDA官员的一般性陈述，例如：Pazdur博士在美国癌症协会评论，这些对于产品批准没有任何保证，仅可能在对于寻求FDA支持可能有帮助，因为这些声明是在特定背景下，需要考虑其一般性。

2. 基于仅在中国的数据在美国上市是有可能的，但仍需要考虑许多细节。 

3. 在任何有可能的形况下与FDA进行讨论，可以发现问题并且探讨如何解决问题。企业需要仔细考虑FDA问题是什么以及如何解决问题。 

4. 作为药品企业应该尽可能建立(FDA)可信任的临床试验基地关系网络，尤其创新要研发企业，要向FDA证明拿到的数据是可靠值得相信的。

5. 建立临床试验基地关系网络时，进行尽量多的尽职调查和尽可能提出尖锐问题，虽然数据核查过程可能不愉快，但通过这方法才能找到值得信任的机构。

针对中国的观察

中国监管机构会不会对这些问题会有类似处理方法

1. 监管灵活性，灵活性体现在接受外部数据的可能性提高，需要关注的问题包含：

• 桥接试验。
• 真实世界数据，目前国家局对于真实世界数据接受度比较谨慎。
• 对照药品选择，CDE抗肿瘤药物的选择指南可能成为审查的标准，例如Best Support Care的定义可能更加复杂。
• 知情同意书的更新，国内没有严格要求，但仍需要持续观察会不会有新的态度。
• 临床试验监管机构合作的可能性 ，本次引用2015年描述审评积压的报告，但2017年80号公告以后就没有再出现了，FDA引用此报告有些不公平，因为2018年以后临床质量有所提高，或许监管机构有合作的可能性。

2. 数据可靠性如何在临床试验实践 , 包含CRO对临床试验的数据管理。

跨境交易 (license in, license out)

目前跨境交易对于产品注册要求一般写法较笼统，仅写在各自的SOP中，未来的许可中对于产品注册策略需要更确实的尽职调查 , 例如：

• 原本写仅做PK即可，现在看来有点过度承诺 , 在未来交易中要有更审慎态度

• 更多的合作沟通和参与，对注册进展进行评估，在合同中体现的更多是权利义务的确定

• 对于监管不确定性进行防范

• 审计权的行使

作者：识林-栗

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