刚融资1.25亿美元、又被礼来重砸近5亿美元，AI制药公司基于结构生物学发现引擎开发代谢疾病新药物

近日，礼来（ Eli Lilly ）与 AI 制药公司 Nimbus Therapeutics 达成了一项联合研究和全球许可协议。

根据协议条款，双方将合作开发新型靶向疗法并将其商业化，新型疗法通过激活 AMPK 的特定异构体来治疗代谢系统疾病。Nimbus Therapeutics 负责药物研发，而礼来则负责全球开发和商业化，Nimbus Therapeutics 将获得礼来包括研究经费、潜在里程碑付款以及净销售额的特许权使用费等多达 4.96 亿美元的资金。

▲图｜Nimbus Therapeutics 公司（来源：公司官网）

据了解，Nimbus Therapeutics（前身为 Nimbus Discovery）成立于 2009 年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家专注于代谢紊乱、恶性肿瘤和免疫炎症等疾病的临床阶段基于结构的药物研发公司。

Nimbus Therapeutics 公司将 AI 和计算技术应用于设计和开发新型小分子，其核心技术是结合 AI 技术和机器学习预测建模算法，针对一些难以成药的靶点来发现和开发新型小分子药物。现阶段，该公司已经开发了多条小分子药物研发管线，比如 TYK2（酪氨酸激酶 2）、HPK1（造血祖细胞激酶 1）、AMPK 激酶、CTPS1（CTP 合酶 1）、Cbl-b（E3 泛素连接酶）等。

▲图｜Nimbus Therapeutics 现阶段正在开发的部分小分子（来源：公司官网）

截至目前，据已经公布的数据显示，Nimbus Therapeutics 通过 9 轮融资共筹集了 4.27 亿美元资金。

就在上个月，Nimbus Therapeutics 在最新的 F 轮融资中筹集 1.25 亿美元，投资者包括 Bain Capital Life Sciences、SV Health Investors、Access Biotechnology、Atlas Venture、BVF Partners LP、Lightstone Ventures、Pfizer Ventures、RA Capital Management 等，值得一提的是，Bill Gates 也作为投资者参与其中。

▲图｜Nimbus Therapeutics 公司融资情况（来源：CB Insights）

据了解，该公司 F 轮融资的资金将用于支持完成正在进行的 NDI-034858 的 2b 期针对银屑病的临床试验、启动 3 期临床试验以及探索在其他自身免疫适应症中的 2b 期临床试验，包括炎症性肠病和狼疮等。这项临床试验的药物是该公司开发的一种口服变构酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂，主要用于治疗中重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎。与此同时，本轮融资还将支持 NDI-101150 的 1/2 期针对实体肿瘤的临床试验。这项临床试验的药物是该公司开发的造血祖细胞激酶 1（HPK1）抑制剂，用于治疗 Casitas B 系淋巴瘤。

据官网介绍，TYK2（酪氨酸激酶 2）是一种重要的信号转导激酶，可介导免疫信号传导，其在适应性和先天免疫细胞中发挥重要作用。研究表明，降低激酶活性和下游信号传导的 TYK2 突变在包括银屑病、牛皮癣等在内的大量自身免疫和炎症性疾病中具有保护作用。

▲图｜Nimbus Therapeutics 基于结构生物学的药物发现引擎（来源：公司官网）

该公司利用独特和创新的基于结构的药物研发技术，设计并开发出新型变构酪氨酸激酶 2 抑制剂，与非受体酪氨酸激酶家族中的其他同源蛋白（比如 JAK1、JAK2 和 JAK3）相比，其具有高度选择性抑制效果，可作为炎症性疾病的潜在治疗药物。目前，这款 TYK2 抑制剂药物正处于 2b 期临床试验阶段，用以评估其在银屑病患者中的安全性和耐受性。

HPK1（造血祖细胞激酶 1）是 T 细胞增殖和信号传导以及树突状细胞活化的细胞内负调节剂。该公司结合结构生物学，基于物理的计算化学和药物化学，开发出新型 HPK1 抑制剂，这些抑制剂比其他 MAP4K 和免疫受体激酶具有高效和高度选择性。目前，这款 HPK1 抑制剂药物正处于 1/2 期临床试验阶段，用以评估其在实体瘤患者中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性。

▲图｜Nimbus Therapeutics 产品管线（来源：公司官网）

就现阶段而言，该公司共开展了 6 条在研管线，其中 2 条先导产品管线——TYK2 抑制剂治疗银屑病和 HPK1 抑制剂治疗实体瘤，均已经进入临床试验阶段，而其他包括CTPS1、Cbl-b、WRN 以及与礼来联合开发的 AMPK 等产品管线则还处于前期发现阶段。

据了解，AMPK 是由 α、β 和 γ 亚基组成的异源三聚体，存在两种 β 异构体，AMPK 的小分子活化长期以来被认为是代谢失调疾病的潜在治疗策略。Nimbus Therapeutics 公司表示，AMPK 可作为许多组织中能量感应和代谢稳态的关键调节剂，人体肝脏、骨骼肌、肾脏等组织中 AMPK 的激活对代谢疾病模型具有重要意义。

在与礼来的这项新合作中，Nimbus Therapeutics 公司使用结构生物学与计算化学方法相结合来识别 AMPK 异源三聚体的异构体选择性小分子激活剂，AMPK 的异构体选择性激活剂将对多种代谢紊乱的细胞能量学和代谢稳态产生积极影响。

对于这次研发合作，礼来公司糖尿病研究和临床高级副总裁 Ruth Gimeno 博士表示，“我们非常期待与 Nimbus Therapeutics 创新团队共同开展研究。该团队在开发针对有价值靶点的高度特异性小分子调节剂方面有着丰富的经验积累。我们联合共同开发针对 AMPK 的疗法有助于解决当今全球未被满足的临床需求，同时，这也是礼来不断努力拓展治疗代谢紊乱患者创新疗法的重要环节。”

▲图｜Nimbus Therapeutics 首席科学家 Peter Tummino 博士（来源：公司官网）

对此，Nimbus Therapeutics 首席科学官 Peter Tummino 博士则表示，“非常高兴能够与礼来公司建立深度合作。礼来在包括糖尿病、肥胖症等一些代谢疾病的治疗方面积累了大量经验，对于代谢疾病而言，AMPK 可以说是很有价值的治疗靶点，但长期以来，研究人员在确定用于组织特异性治疗干预的异构体选择性 AMPK 激活剂方面存在诸多困难，而我们基于计算和结构方法在药物发现方面的强大助推，在开发高选择性小分子以应对难以成药靶点方面积累了很多成功经验，相信我们和礼来的联合将加速针对代谢疾病创新小分子药物的研发进程。”

Peter Tummino 博士在医疗领域拥有超过 25 年的药物研发经验。学术方面，他本科毕业于马萨诸塞大学化学系，随后在密歇根大学生物化学系取得博士学位。截至目前，他发表了 80 余篇经过同行评审的研究论文，引用次数超过 12000 次。

职业生涯方面，在加入 Nimbus Therapeutics 之前，他曾担任杨森制药的副总裁。而在加入杨森制药之前，他曾在葛兰素史克担任领导职务，包括癌症表观遗传学部门生物学主管，他和团队在该部门针对多个新靶点将表观遗传学药物应用于肿瘤临床试验，为多个临床候选药物的发现和进展做出了贡献，包括达布雷尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）等，这些药物被批准用于多种肿瘤适应症。

参考资料：

1.https://www.nimbustx.com/

2.https://www.nimbustx.com/about-us/

3.https://www.nimbustx.com/2022/10/11/nimbus-therapeutics-announces-research-collaboration-and-license-agreement-with-lilly-for-small-molecule-activators-of-ampk/

4.https://www.nimbustx.com/2022/09/12/nimbus-therapeutics-closes-125m-private-financing-to-advance-clinical-programs-in-autoimmune-diseases-and-oncology/