循证固基石，实践辨真知 | 葛睿教授谈吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗地位

Q1：本次大会您参与了“早期曲妥珠单抗经治的晚期HER2阳性乳腺患者，选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗还是吡咯替尼联合卡培他滨治疗”的讨论，请阐述您的立场与论点。

葛睿教授：本次大会的辩论环节选题立足临床，精选了临床实践的重点难点问题，从辩论中整理循证证据，分享临床实践经验，以期优化患者治疗决策。我参与的辩题是“早期曲妥珠单抗经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗还是吡咯替尼联合卡培他滨治疗”。首先，这是临床面临的实际问题。自曲妥珠单抗在我国获批用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗，特别是纳入我国医保药品目录后，约80%的患者在疾病早期已接受过曲妥珠单抗治疗，因此，当疾病发展至晚期时，一线选择两个大分子单抗的双靶治疗或是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼联合化疗已成为临床面临的现实问题。

第二，对于晚期患者，一线治疗方案的优化选择既要考虑患者既往接受抗HER2治疗的时间，无病生存期（DFS），同时也要充分考虑患者的治疗意愿，包括药物的可及性，经济负担等。

第三，正如会议辩论环节我重点阐述的部分，上述两种治疗方案的疗效是我们临床医生关注的重点问题。一方面，双靶联合多西他赛是国外临床使用较多的方案，其证据主要来源于CLEOPATRA和PUFFIN研究，尽管两者均证实了这一联合治疗模式带来的无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，但是，基于我国人群的PUFFIN研究，类似的研究设计带来的PFS获益低于全球数据。需要重点强调的是，两项研究纳入的患者中，仅有约10%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，这与前文所述，临床实践中80%的治疗比例相差甚远。因此，仅仅这两项临床试验难以提供强有力的循证医学证据支持经治患者一线首选双靶治疗方案。同样的，研究的亚组分析以及真实世界回顾性研究均显示，曲妥珠单抗经治患者的疗效差于未经过治疗的患者。

另一方面，从II期临床研究，到两项大型III期PHENIX和PHOEBE研究，一致证实了吡咯替尼联合卡培他滨，这一TKI联合化疗方案的PFS获益。研究中约50%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，而在晚期接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗，仍可带来1年多的PFS获益。

因此，我的观点非常明确，对于早期曲妥珠单抗经治的晚期HER2阳性乳腺患者，一线优选吡咯替尼联合卡培他滨治疗方案。这与我个人在临床实践中的治疗选择一致，对于抗HER2治疗失败的患者，我会选择调整为另一种抗HER2治疗药物。在疫情期间，这一双口服药物组合也为患者带来了便利，减少了患者往返医院的频率，避免了医疗暴露，也方便医生的临床管理。经济学方面，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗模式也减轻了患者的经济负担。目前，吡咯替尼还在开展联合其他化疗药物，或者联合曲妥珠单抗+化疗等方案的临床试验，我们也期待相关结果早日公布。

Q2：近日，吡咯替尼已获得国家药品监督管理局完全上市批准，用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。从您本人的临床实践来看，吡咯替尼在治疗HER2阳性乳腺癌患者的过程中疗效如何？

葛睿教授：我国自主原研药物吡咯替尼的上市，为我国HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，自2018年因II期临床研究获得了优先审评资格，有条件上市用于临床，我们在临床实践中也观察到了类似于II期、III期临床试验的疗效。尤其是既往接受过大分子抗HER2靶向治疗的患者，调整为吡咯替尼治疗方案，可获得良好的治疗有效率和PFS获益。当然，在临床实践中，对于吡咯替尼联合方案的拍档选择，若患者既往接受过卡培他滨治疗，可能我们会选择其他化疗药物搭档吡咯替尼，同样也可带来非常好的治疗效果。

安全性方面，临床实践中，我们注意到联合方案最常见的不良反应为腹泻，多见于用药初始阶段，通过患者教育和支持管理可减轻患者的腹泻症状，因此，因不良反应导致停药或频繁进行减药减量的情况非常少见。综上所述，当前，我们已积累了丰富的吡咯替尼临床疗效和不良反应管理方面的经验。随着其获得完全上市批准更广泛地应用于临床，我相信，未来在HER2阳性乳腺癌的整体治疗中将占据重要的地位。

Q3：除吡咯替尼之外，近年来恒瑞医药在乳腺癌上还有诸多创新药的布局，如CDK4/6抑制剂，PD-1抑制剂等，在您看来，未来以恒瑞医药为代表的的民族药企应该如何与中青年专家更好地合作？对于未来的研究方向，您有怎样的期待？

葛睿教授：近年来，以恒瑞为代表的民族企业研发了诸多原研创新药物，三阴性乳腺癌领域，已开展了阿帕替尼、PD-1单抗等的临床探索；激素受体阳性乳腺癌领域，我们亦期待国产CDK4/6抑制剂的早日上市，改变目前单一药物的治疗格局。在保证疗效的前提下，国产药物可减轻患者经济负担，增加患者依从性，方便医生管理的同时，保障了患者接受治疗的可持续性。

身为中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会及青年专家委员会的一员，我有幸参与CSCO基金的项目评审，在近两年的标书中，我们欣喜的看到，越来越多的乳腺癌相关科研设计都是基于国内创新药物开展，从中国实践中找寻最适合中国患者的治疗策略。我非常期待，这些基于我国国产创新药物的临床科研项目的合作，真正为患者带来临床获益。

我们知道，大型多中心随机对照临床研究需要较长时间的随访，青年专家很难在短期内获得科研成果，因此，CSCO青年专家委员会特别设立了青年创新基金，帮助青年专家开展单中心的小样本研究或者真实世界研究等科研设计，以便更具时效性地回答临床中尚存的实际问题，更好地总结药物，特别是新药的疗效和不良反应数据，携手药企，共同为患者的美好未来而奋斗。