角逐双特异性抗体赛道，PD-(L)1/TGF-β双靶点抗体将成为肿瘤免疫疗法重要玩家

2021年9月30日，默沙东与Acceleron达成115亿美元的收购协议。Acceleron致力于发现、开发和商业化转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β）超家族疗法用于治疗严重和罕见疾病，目前核心在研药物均为TGFβ蛋白超家族的Fc融合蛋白，包括治治疗肺动脉高压的Sotatercept（ActRIIA-Fc）、治疗SSc ILD的ACE-1334和治疗地贫的Luspatercept（ActRIIB-Fc）。

在正常细胞&癌前细胞中，TGF-β通路抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和维持基因组稳定而抑制肿瘤细胞。

在肿瘤微环境的浸润下TGF-β摇身一变成为癌细胞的“帮凶”：癌细胞可以逐步适应TGF-β的抑制功能，利用TGF-β的促进作用获得生长优势，并经历基因组不稳定性、上皮-间质转换（EMT）、新血管生成、免疫逃避、细胞运动、迁移和侵袭等过程。大部分肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β升高便可阻断未成熟T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原呈递功能从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

研发进展

研究发现 TGF-β在介导 PD-(L)1 耐药发生中发挥着重要作用，在 PD-1 抵抗患者体内检测到 TGF-β通路细胞因子的上调表达。TGF-β具有促进PD-(L)1 抗肿瘤效果的协同潜力，阻断TGF-β信号能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。

TGF-β单药使用时治疗效果并不理想，主要是因为TGF-β不是肿瘤驱动因素，基于以上，TGF-β与免疫检查点抑制剂的组合在机制上具有较强的潜力。

随着肿瘤免疫疗法的蓬勃发展，双特异性抗体药物在肿瘤治疗中前景可期，其灵活的组合靶点方式可以解决单抗药物所面临的耐药性及脱靶问题，是各企业必争之地。

目前尚未有靶向TGF-β的药物获批上市，我国TGF-β靶向药研发企业百花齐放，积极布局PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体组合，灵活通过license in及自主研发快速跟进，国内双抗药物格局渐入佳境。

研发失利四连击，默克再次终止M7824

2021年8月23日，默克公司（Merck KGaA）与葛兰素史克公司达成42亿美元交易的核心免疫疗法——胆管癌疗法bintrafusp alfa（M7824）第三次宣告终止，现已终止II期临床试验。

M7824由默克公司发现，是一种潜在first-in-class 双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。独立审查委员会（IRC）确定INTR@PID BTC 055试验未能达成预期提高总体生存率的目标。

恒瑞医药的SHR-1701

恒瑞医药紧随双抗研发潮流，自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白SHR-1701，其临床试验海内外双开，目前治疗胰腺癌、非小细胞肺癌适应症已经入临床 II。SHR-1701注射液可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。

SHR-1701联合化疗或联合靶向在肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等多个瘤种中展开布局，而该研究试验组是在标准化疗的基础上联合SHR-1701±BP102（贝伐珠单抗注射液），可预期更多的持续、复发或转移性宫颈癌患者在SHR-1701联合标准治疗这一新组合中有更大的获益，或将为这一人群患者提供新的治疗选择。

近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于SHR-1701注射液、贝伐珠单抗注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意开展一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床试验。

君实生物JS201

2021年7月30日，君实生物自主研发的全球首个重组PD-1单抗/TGF-β RⅡ双功能融合蛋白（项目代号：JS201）I期临床试验（NCT04956926）完成首例患者给药。该研究旨在评估JS201治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增、剂量扩展和临床拓展，其开发有望给肿瘤患者带来新的治疗方式，解决未被满足的临床需求。

TGF-β与 PD-(L)1 具有潜在协同性，君实生物 JS201 的 IND 申请已获NMPA 受理，进度位于国内第一梯队。临床前数据显示了 JS201 良好的免疫激活作用，相较于 PD-1 单抗+TGF-β，JS021 对 T 细胞的激活作用更明显，IL-12和 IFN-γ表达量有所上调。JS201 在荷黑色素瘤模型上同样表现出优于 PD-1 单抗及TGF-β的抗肿瘤效果。

JS201的结构如下图所示，其 anti-PD-1 端以特瑞普利单抗作为抗原结合域，双抗的 Fc 端连接可靶向 TGF- βRII 胞外结构域。

混合淋巴细胞反应（MLR）结果显示，与 PD-1单药或 PD-1+TGF-β trap control 联用相比，JS201 促进 T 细胞活化能力更强。

JS201的混合淋巴培养试验结果：

JS201 药代动力学特征：

JS201 在小鼠模型中的抗肿瘤作用：

(资料来源：公司 2020 年业绩推介材料)

在小鼠模型中，JS201 的抗肿瘤作用明显优于特瑞普利单抗。此外，JS201 可迅速占据 PD-1，并且显著降低血液中的 TGF-β1 浓度，此效应可持续一周以上。

普米斯生物的PM8001

2021年9月9日， CDE公示普米斯生物PD-L1/TGF-β的人源化双特异性抗体PM8001注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期肺癌。

PM8001以分子量小、稳定性好的单域抗体为基础，靶向PD-L1&TGF-β，结构上为Fc融合PD-L1纳米抗体和TGFβRII的胞外区域，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终提高抗肿瘤活性及疗效。

PM8001与TGFβ1和TGFβ3有很好的结合，与TGFβ2的结合较弱。

（资料来源：《一种抗PD-L1纳米抗体及其衍生物和用途》专利）

友芝友YM101(Y101D)

友芝友利用其CHECKBODY™平台技术开发同时靶向PD-L1和TGF-β的新药YM101(Y101D)，是全球第一个抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体。2021年5月17日Y101D获临床默示许可，适应症为局部晚期或转移性肿瘤。

CHECKBODY™为友芝友开发的新一代双特异性抗体平台，为四价（2:2）对称性结构，具体结构为F(ab)2-(Fv)2-Fc。为避免轻链错配，轻链采取VLa-CL-VLb，重链采取VHa-CH1-VH2-Hinge-CH2-CH3。结构上与串联Fab类似，但采取了CH1和CL在中间，两侧分别串联Fab的轻重链的方式，避免轻链的错配。

(资料来源：NCBI)

YM101双抗体结构为(Fab-Fv)2-Fc，其中结合TGF-β端为抗TGF-β抗体的Fv结构， Y101D的Fc段基于人IgG1的Fc进行了多点突变改造，完全去除了与FcγRI，FcγRII以及FcγRIII的结合，从而没有ADCC、ADCP、CDC等Fc效应功能。

体外实验表明，YM101有效抵消了TGF-β和PD-1/PD-L1通路的生物学效应，包括激活Smad信号、诱导上皮间质转化和免疫抑制。体内实验表明YM101的抗肿瘤活性优于抗TGF-β和抗PD-L1单一疗法。

从机制上讲，YM101促进“热肿瘤”的形成：增加肿瘤浸润淋巴细胞和树突细胞的数量，提高M1/M2的比例，增强T细胞中细胞因子的产生。这种标准化的肿瘤免疫微环境和增强的抗肿瘤免疫反应可能有助于 YM101 的强大抗肿瘤作用。

(效果示意图，资料来源：NCBI)

小结

大量的临床前和转化研究表明TGFβ靶向疗法具有可期的前景，但从实验室到临床的转化进程缓慢，没有喜人的突破，尚无靶向药上市。联合药物有望助攻TGFβ抗攻肿瘤， TGFβ抑制剂联合免疫检查点PD-(L)1抑制剂研发格局渐入佳境，或可打开免疫治疗新局面！