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系统性硬化症（SSc）是一类罕见的以皮肤和多脏器纤维化为特征的自身免疫病，与性别（男：女=1：3~14）、种族（欧洲人群发病率较高）有关[1]。SSc发病率约为10-20/100万/年[2]，约70%~80%的SSc患者累及肺部，间质性肺病（ILD）是SSc的常见合并症，也是导致SSc患者死亡的重要原因之一。
目前，在治疗SSc-ILD的临床实践中仍存在诸多困境，例如SSc异质性强，缺乏SSc-ILD诊断的血清学标志物，诊断时病情严重，治疗困难等。对于SSc-ILD患者的临床诊疗策略如何制定？本文将从机制入手，全面梳理诊断、治疗相关循证证据，并邀请江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）谈文峰教授进行点评。
SSc-ILD发病与纤维化、自身免疫炎症等相互作用相关
SSc-ILD发病机制尚不明确，目前研究认为，SSc-ILD是组织损伤、血管损伤、自身免疫、炎症和纤维化之间相互作用导致。肺泡上皮和（或）血管损伤，引起免疫系统异常活化，促进成纤维细胞募集和活化，导致细胞外基质过度生成，最终瘢痕组织取代正常肺结构（图1），其中炎症因子IL-6起着重要作用[3,4]。
图1：SSc-ILD发病机制
IL-6由成纤维细胞和激活的B淋巴细胞产生，暴露于B细胞激活因子后，促进成纤维细胞胶原合成，并将巨噬细胞转变为促纤维化的M2样表型，导致纤维化和炎症反应。临床表明，本病的严重程度与IL-6水平呈正相关[5]，IL-6参与SSc-ILD的发病机制，主要是通过促进胶原相关基因表达上调、促进成纤维细胞和肌成纤维细胞增生和分化、抑制T细胞凋亡和调节Th17细胞与Treg细胞平衡参与肺纤维化过程[6]。
多种检测手段助力SSc-ILD早期诊断和预后评估
在2021年 EULAR大会中，南加州大学Toby Maher教授报告了欧洲首个SSc-ILD管理专家共识[7]声明， 共识指出，所有患者均应该在基线时使用高分辨率CT（High Resolution CT，HRCT）进行早期筛查，并定期重复进行肺功能检测，记录基线数据。
此外，更为简单、安全的血清标志物对SSc-ILD诊断和预后的应用价值也被逐渐看到。Chirag Rajkumar Kopp[8]等指出，肺实质中趋化因子C-X-C-基元受体4（CXCR4因子）表达的增加可作为疾病活动的生物标志物和治疗反应的评估。Monique Hinchcliff[9]发现，与健康对照相比，SSc-ILD患者单核细胞来源的巨噬细胞（Monocytes-Derived Macrophages，MoAM）显著增加，并与肺功能呈负相关。这一发现支持了MoAM在ILD发病机制中的作用，并将其作为潜在的生物标志物和治疗靶点，但是这些生物标志物暂未应用于临床实践。
SSc-ILD治疗选择有限，生物制剂成为新选择
目前关于SSc-ILD的治疗选择有限，2020年EULAR会议中提出，针对ILD进展风险低的患者人群，主要应以疾病监测为主；针对ILD进展风险高的患者人群，目前有三种治疗手段，即传统免疫抑制剂——吗替麦考酚酯（MMF）、环磷酰胺（CTX）等；抗纤维治疗——尼达尼布等，以及生物制剂——托珠单抗（TCZ）、利妥昔单抗（RTX）等。
值得关注的是，2021年3月，美国食品和药物管理局（FDA）批准托珠单抗治疗SSc-ILD，成为首个获批用于延缓SSc-ILD患者肺功能恶化的生物制剂，为SSc-ILD患者群体提供了一种新的治疗选择[10]。
FocuSSced研究[11]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入210例早期、活动性弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）患者，随机分配接受托珠单抗TCZ（n=104）或安慰剂（n=106）治疗，每周皮下注射162mg，治疗48周。基线时，安慰剂组平均FVC%预测值为83.9，托珠单抗组为80.3，DLCO%预测值分别为76.8和74.4, 136例(65%)患者HRCT诊断为SSc-ILD。48周后，在关键次要终点中，TCZ组FVC%预测值下降超过10%的患者有8.5%，而安慰剂组FVC%预测值下降10%的患者达到25%（图2）。在SSc-ILD患者中，FVC%预测值较基线变化-0.4%，安慰剂组较基线变化-4.6%（p=0.0002）（图3）。进行HRCT事后分析[11]，对ILD和肺纤维化定量分层，发现TCZ对于肺功能的维持作用与QILD和肺部纤维化程度均无关。另外，48周时，安慰剂组有21%的受试者接受了免疫调节补救治疗，而TCZ组为9%。该研究提示，TCZ可以稳定SSc患者肺功能，延缓FVC下降，是早期间质性肺病治疗和预防肺功能下降的选择。
TCZ长期安全性高，常见不良事件为感染，安慰剂组有18例(17%)报告了30例严重不良事件，而TCZ组有13例(13%)报告了14例严重不良事件。
图2：48周，SSc-ILD患者中FVC%预测值的累积分布
图3：48周，SSc-ILD患者中FVC%预测值较基线的平均变化
2022年ACR会议报道的一项单中心、回顾性队列研究[12]，比较SSc-ILD患者使用托珠单抗或利妥昔单抗的疗效，纳入129例患者，其中87例接受利妥昔单抗治疗，32例接受托珠单抗治疗，10例接受两种药物治疗；76例（58.9%）患者患有dcSSc，102例（79%）患有ILD。结果表明，大多数患者肺功能在两种治疗中均得到改善或保持稳定，其中，抗拓扑异构酶I 抗体(ATA)阳性患者更容易对托珠单抗产生反应（p=0.0073）。
展望
SSc-ILD是一类罕见且严重的自身免疫性疾病，临床上亟待更多诊疗方法介入。有学者结合GEO数据[13]，并基于生物信息学分析方法研究发现IL-6、IL-1β、CXCL8、CCL2、JUN、PTGS2、ICAM1、TNFAIP3与SSc-ILD相关(目前已有抗IL-6R单抗和抗CCL2单抗用于治疗SSc)，将这些靶点作为SSc-ILD的生物标志物或开发靶向这些基因的药物用于治疗SSc-ILD，相信也会为SSc-ILD的早期诊断和开发新的治疗药物提供更多方向。
专家点评
谈文峰 教授
南京医科大学第一附属医院
教授 主任医师 博士生导师
医学博士，美国加州大学洛杉矶分校博士后
南京医科大学第一附属医院风湿免疫科副主任(主持工作)
江苏省风湿病学会候任主任委员
江苏省中西结合风湿病学会主任委员
江苏省333高层次人才第二层次培养对象
主持国家自然科学基金5项
先后在包括《Arthritis Rheum)》等在内的风湿病学杂志发表SCI论文30余篇
如何早期识别和管理SSc-ILD患者？
SSc患者合并间质性肺病的早期识别很关键，及早诊断和治疗对患者预后有重要帮助。目前临床上对所有初诊SSc患者定期进行HRCT俯卧位筛查（防止由于位置诱导的变化（即肺不张）产生假阳性）和肺功能检查，包括肺活量、肺容量和一氧化碳弥散量DLCO，临床上至少半年随访筛查一次肺功能（FVC和DLCO）。
诊断SSc-ILD后，需要评估ILD进展风险。一般来说，高龄、吸烟史、dcSSc亚型、基线FVC%预测值或DLCO%预测值低以及HRCT上ILD范围大于20%等临床特征与ILD进展相关。某些生物标志物，如抗拓扑异构酶I抗体、抗着丝粒抗体、急性期反应物水平（如CRP）等或可预测SSc-ILD进展，临床上方便检测。对于进展风险低的患者，应定期随访监测肺功能，建议至少半年一次；对于进展风险高的患者，应尽早启动免疫调节或抗纤维化治疗，并密切关注肺功能变化，以延缓病情进展。
哪些SSc-ILD患者适合使用托珠单抗治疗？
根据托珠单抗治疗SSc-ILD的两项RCT研究，托珠单抗可用于早期活动性和急性期反应物升高的SSc-ILD患者。FaSScinate Ⅱ期RCT研究纳入87例从首次出现非雷诺体征或症状开始，病程≤5年的进行性SSc患者，结果显示，托珠单抗对于肺功能改善具有临床意义[14]。FocuSSced研究为一项Ⅲ期RCT，该研究纳入210例自首次非雷诺现象表现开始持续时间少于5年的dcSSc患者，且受试者的急性期反应物水平必须升高（至少以下一项：CRP≥6mg/L、ESR≥28mm/h或血小板计数≥330×109/L），结果说明托珠单抗治疗可能提供具有临床意义的肺功能保护和肺结构维持[15]。另2022年ACR会议报道的一项研究显示，对于抗ATA阳性的SSc-ILD患者，相较于利妥昔单抗，托珠单抗改善/稳定肺功能作用更大[16]。
2022年美国密歇根大学硬皮病项目组专家推荐托珠单抗用于:
亚临床ILD进展风险高患者，即早期SSc伴皮肤疾病进展或抗拓扑异构酶I抗体阳性或急性反应物升高患者;
临床ILD患者中活动性SSc合并皮肤或骨骼肌疾病或ILD进展风险高患者[17]。
SSc-ILD是一种潜在的进展性疾病，约77%的患者可以发展为中、重度ILD。对早期SSc中ILD进展风险高的患者积极治疗，在保护肺功能和阻止病情进展中至关重要。托珠单抗靶向针对SSc-ILD病理过程中的早期免疫炎症和纤维化，为高ILD进展风险患者的早期治疗和肺功能保留提供了新方法。
参考文献
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