新型抗癌药物研发的新机遇：癌症免疫治疗的新靶点CD6

 Global Forum中文版 

2022年 · 10月刊

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所谓的“检查点抑制剂”免疫疗法治疗癌症，有一个主要的局限性，即会诱导自身免疫毒性。有一种被称为UMCD6的抗CD6 mAb，它与目前可用的癌症免疫治疗mAb不同之处在于，前者具有独特的双重能力，既能够刺激淋巴细胞攻击并杀死多种类型的癌细胞，同时还能防止其他淋巴细胞诱导自身免疫疾病。此外，CD6靶向抗体-药物偶联物（CD6-ADC）可用于治疗肿瘤细胞自身表达CD6的血癌，例如T细胞淋巴瘤、某些慢性淋巴细胞白血病和NK细胞淋巴瘤。

CD6一般存在于大多数的成熟T细胞、一小部分B细胞以及约50%的NK细胞的表面。CD6是CD166/ALCAM（活化白细胞粘附分子）和CD318（CDCP1，含CUB结构域的蛋白1）的受体。这两种分子会在大多数癌细胞中呈高表达。CD166和CD318都参与T淋巴细胞的CD6依赖性粘附。一些细胞表面CD318从细胞膜脱落，产生可溶性CD318（sCD318）。sCD318在类风湿性关节炎（RA）关节液中的含量高于正常水平或RA血清中的水平。在与这种体内浓度梯度相似的浓度下，sCD318对T淋巴细胞具有趋化性，因此部分负责将这些细胞吸引到发炎的关节中。癌细胞也可使CD318脱落，而且sCD318的水平可能决定淋巴细胞是否被吸引到肿瘤微环境中。

在人类中，尚无CD6缺乏症的相关报道，但CD6多态性与各种人类自身免疫性疾病有关，尤其是多发性硬化症（MS）。目前，美国尚无获批且用于临床的抗CD6 mAb，但在印度，抗CD6 mAb已获批用于银屑病和银屑病关节炎患者的治疗。最近，我们使用CD6-/-小鼠和CD6人源化小鼠（经过基因改造，使其表达人类CD6而不是小鼠CD6）展示了CD6在调节MS、葡萄膜炎以及RA小鼠模型中CD4+T细胞反应时的关键作用。我们确定了一种小鼠抗人CD6单克隆抗体（mAb）——UMCD6，可作为这些疾病的潜在治疗性mAb，能够在不消耗淋巴细胞的情况下结合并内化CD6。我们还创造了一种“人源化”形式的UMCD6，可以在未来的临床试验中降低输液反应的发生率。

表 1. UMCD6的特性

我们还测试了UMCD6对人类淋巴细胞杀死癌细胞能力的影响。使用多路复用延时成像系统开展共培养实验，包括来自人类三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的细胞系，实验显示，在人类淋巴细胞和UMCD6的作用下，癌细胞死亡显著增加，癌细胞存活率降低。

UMCD6强化了淋巴细胞的肿瘤杀伤活性，主要原因在于这种mAb直接作用于细胞毒性淋巴细胞，尤其是NK细胞和CD8+T细胞。此外，UMCD6在免疫缺陷小鼠的人乳腺癌异种移植系统中发挥了类似的作用。这些抗癌作用伴随并依赖于细胞毒性淋巴细胞中基因表达程序的广泛变化，刺激性受体表达增加、抑制性受体下调，而这些变化直接由UMCD6诱导。

UMCD6的抗癌作用与目前用于癌症免疫治疗的常规检查点抑制剂mAb存在机制上的差异。后者包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4单克隆抗体，而且这些抗体激活CD4+淋巴细胞，然后参与细胞毒性淋巴细胞的激活。相比之下，UMCD6直接增强NK细胞和细胞毒性CD8+细胞。

重要的是，常规检查点抑制剂会在许多器官中引起显著的自身免疫/炎症性毒性，进而限制了免疫治疗的强度和持续时间。缺乏PD-1或CTLA-4的人类或小鼠相应地表现出一种整体的自身免疫素质，这与这些结构在癌症免疫治疗中所观察到的毒性范围相似。相比之下，CD6-/-小鼠是健康的、正常繁殖的，并且对由Th1或Th17细胞驱动的自身免疫性疾病的诱导具有抗性。此外，在 CD6 人源化小鼠中，UMCD6可预防或逆转多种人类自身免疫性疾病模型。

我们发现，CD6在T 细胞淋巴瘤（TCL）等某些血癌中高表达，这表明CD6可以作为靶点并直接杀死肿瘤细胞。因此，我们通过将有丝分裂抑制剂（抗有丝分裂剂）单甲基auristatin E（MMAE，已获FDA批准）结合到UMCD6上，开发了一种CD6-ADC。

通过结合UMCD6对T细胞和NK细胞的选择性，以及有丝分裂抑制剂MMAE对活跃分裂细胞的选择性，低剂量的CD6-ADC会选择性地杀死活跃增殖的TCL细胞，同时保留正常、静息状态下的CD6+T细胞和NK细胞，以及其他正在增殖但缺乏CD6表达的组织细胞。我们发现，CD6-ADC在TCL临床前模型中可有效缩小已发生进展的肿瘤。

抗癌免疫的复苏必然伴随着自身免疫这一概念低估了免疫系统的多功能性，免疫系统已经进化为能够同时执行多种不同的任务。本文描述了UMCD6独特的双重效应，一方面可以通过其对效应CD4+T细胞的作用来抑制自身免疫性疾病，另一方面又可以激活NK细胞和其他细胞毒性淋巴细胞的抗癌细胞毒性。

这种双重效应为癌症免疫治疗方法创造了潜力，这种方法不同于目前可用的检查点抑制剂，它可以抑制而非引发严重的自身免疫性疾病，从而克服目前免疫检查点抑制成功治疗人类癌症的主要限制。我们还开发了一种CD6-ADC，它可以选择性地直接杀死CD6+肿瘤细胞，同时保留正常、静息状态下的T和NK细胞，即使它们表达CD6。这些CD6靶向药物有望成为新型抗癌药物。

作者：David A. Fox¹, Feng Lin²
作者单位：1. Rogel Cancer Center and Clinical Autoimmunity Center of Excellence, University of Michigan, 2. Lerner Research Institute, Cleveland Clinic

授权：本文翻译已获作者授权

本文出处：DIA Global Forum中文版10月刊

原文出处：https://globalforum.diaglobal.org/issue/september-2022/

本文出自Global Forum中文版

2022年·10月刊

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编委有话说

随着医学生物科技的不断发展，越来越多安全有效的治疗方法不断地给病人带来了更大的获益。我们医药工作者每天通过不同的渠道获取着最新的信息。本月的DIA Global Forum中文版是我们从海量信息中筛选出的精华，也是与我们中国的药物研发者更相关有价值的知识。在本期内容我们主要聚焦了肿瘤新靶点与精准治疗，亚太区域的数字化技术在药物研发、临床监管的应用与进展，以及以患者为核心的全球化的监管机遇。

尽管肿瘤的发病率在不断的上升，我们治疗肿瘤的方法与手段也在不断延长肿瘤患者的寿命，提高他们的生活质量。相对于传统的化疗方法，肿瘤免疫疗法的出现，革命化地提升了肿瘤治疗的安全性与有效性。但是近几年来，免疫疗法的局限性也逐渐显现，包括但不限于像耐药性、自身免疫毒性等。在本期内容中，David Fox发布了他们最近在CD6方面的工作。CD6作为自身免疫疾病的靶点已经研究了数年。Dr. Fox依据他们的实验结果提出了CD6也可能成为一个癌症的免疫治疗的新靶点—一个具有双重效应的靶点。如能临床验证，有希望为肿瘤免疫治疗提高一个新的台阶。安全有效地治疗肿瘤在很大程度上取决于对于肿瘤分子分型基因突变的精准诊断。仅仅是传统的组织分型已经无法为有效的靶向治疗提供基因病理的基础。有效的靶向治疗取决于精准的基因诊断。Cobain的文章对于使用下一代测序为癌症患者提供治疗决策的作用进行了详细的讨论。要开发出有效的靶向药物，首先要精准地诊断出导致癌细胞组织形成的突变基因。这也是现代精准医学的突破点。我国在肿瘤的分子诊断上还有很长的路要走，这也渐渐成为我国肿瘤靶向药开发的瓶颈，也是在敏感的病人上正确使用已经开发的靶向药的羁绊。

数字技术人工智能技术已经渐渐地在现代医学与药物研发展开了应用。在技术层面上，全球不同的国家都有着差距不大的起点。但是各国的法规在不同程度上制约着数字技术在药物研发、临床病人管理、数据库的建立与使用等方面的广泛使用与进步。我们都知道数字化技术在加速医药研发、提高临床诊疗管理、治疗用药的安全、降低新药开发的花费与时间，以及治疗费用等方面具有无穷的潜力。在医学医药领域里充分利用数字化工具是我们每个人的使命。在这一期的文章里，我们给大家展示了东盟国家在数字化技术上的规范使用以及国家之间在法规政策上的协调配合的重要性与价值（Chow SY, et. al.）。随着数字技术的广泛使用，大规模地收集与储存，分析海量的医疗数据和临床试验数据变得可行。它的巨大价值也正在渐渐被认同。有效安全地使用好这个数据宝库是我们每个医药工作者的责任。Bisordi在他们的文章中讨论了亚太地区的数字健康和数据联盟的建设与发展。这种区域性的以至于全球性的合作与统一标准也在Miksinski的文章中从另一个角度做了更细致的讨论。DIA是我们每个医药研发人不可缺的平台。

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在这信息爆炸的时代，我们又常常被太多信息所累。我希望这期的浓缩的精华能让各位读者轻松获取你所需的营养。

王兴利

DIA中国顾问委员会成员

DIA Global Forum中文版编委