罗氏乳腺癌伴随诊断获批，开启HER2低表达伴随诊断试剂的新赛道

在今年八月份，第一三共/阿斯利康的HER2-ADC药物Enhertu获得批准之后，临床医生们确开始面临一个很重要的问题，他们目前所拥有的IHC试剂主要是一种定性试剂，用来进行阴阳性判定，在判断患者是否该使用Enhertu方面，表现并不好。

现在，罗氏公司的伴随诊断试剂获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于更精确的识别HER2低表达状态的患者。

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。预计2022年美国新增乳腺癌病例将超过29万例，死亡人数将超过4.3万。大约五分之一的乳腺癌病例为HER2阳性乳腺癌。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一。HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定。

HER2阳性癌症定义为IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +4，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 + 或IHC2 +/ISH4。在所有乳腺癌患者中，约半数的肿瘤为HER2低表达，HER2 IHC评分为1 +，或HER2 IHC评分为2 + 联合ISH检测阴性，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗。

HER 2低表达发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中。总体上认为HER2低表达乳腺癌患者的比例大约为50%1，但国内外HER2低表达的患病率可能有所差异，目前有文献报道显示我国HER2低表达乳腺癌人群约30-44%。

HER2检测已广泛用于转移性乳腺癌以确定适当的治疗策略。HER2低表达的靶向治疗可能会是延迟转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法。目前，接受内分泌（激素）治疗后出现进展的HER2低表达HR阳性肿瘤患者的治疗选择仍然有限。对于HR阴性患者，很少有可用的靶向治疗选择。

2022年6月5日，第一三共/阿斯利康的HER2-ADC药物Enhertu在2022年ASCO 大会上发布DESTINY-Breast04 III期试验结果，该药物在经治疗的HER2低表达（IHC 1+或 2+/ISH 阴性）不可切除和/或转移性激素受体（HR）阳性或阴性乳腺癌中与标准治疗相比表现出优效且具有临床应用的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

在 DESTINY-Breast04 的主要终点分析中，Enhertu 与医生选择化疗相比，将HER2 低表达/HR+转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%（PFS风险比[HR]0.51；95%置信区间[CI]：0.40-0.64；p<0.001）。根据盲法独立中央评价（BICR）的评估，Enhertu 治疗患者的，中位PFS为10.1个月，化疗为5.4个月。

在 HR 阳性疾病患者中，Enhertu 组相比化疗组的死亡风险降低了36%（OS HR=0.64；95%CI：0.48-0.86；p=0.003），Enhertu 组的中位OS为23.9个月，而化疗为17.5个月，满足了试验的关键次要终点。

此外，数据显示在HER2低表达转移性乳腺癌中，Enhertu 对于HR阳性或HR阴性疾病患者的疗效一致。在所有患者中BICR对PFS进行的关键次要终点分析，观察到Enhertu相比化疗疾病进展或死亡风险降低 50%（PFS HR=0.50；95%CI：0.40-0.63；p<0.001）。结果还显示，与化疗相比，Enhertu的死亡风险降低了36%（OS HR=0.64；95%CI：0.49-0.84；p=0.001），Enhertu 的中位OS为23.4个月，而化疗为16.8个月。

Enhertu的安全性与以前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。最常见的3级以上治疗突发不良事件是中性粒细胞减少（13.7%），贫血（8.1%），疲劳（7.5%），白细胞减少（6.5%），血小板减少症（5.1%）和恶心（4.6%）。间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与Enhertu在晚期HER2阳性乳腺癌试验中观察到的一致，观察到的 5 级 ILD 发生率较低，其中大多数（10%）主要是低级（1 级或 2 级），五个 3 级（1.3%），无 4 级，三个 5 级（0.8%）事件。

该实验结果表明，Enhertu可以为HER2低表达的患者提供生存获益，这将意味着临床上需要重新考虑对转移性乳腺癌患者进行分类治疗的方式。Enhertu的疗效为当前被归类为 HER2 阴性的乳腺癌患者建立了潜在的新治疗标准。

随着阿斯利康和第一三共公司发布了其出色的Enhertu临床试验数据，一个被称为HER2低表达的新乳腺癌类别呼之欲出，专家们提出了革新HER2生物标志物的必要性，并且应该由适当的诊断工具。

耶鲁大学的Patricia LoRusso博士在2022年美国临床肿瘤学会年会上讨论这些数据时说：“我们现在拥有了这一类别的新抗癌药物，我认为我们还必须重新思考评估HER2状态的新的、更准确、更灵敏的方法。”

20多年来，HER2靶向疗法已可用于HER阳性癌症。传统上，HER2阳性疾病的定义是免疫组化检测得分至少为3分，或2分，同时伴有原位杂交检测的阳性结果，或ISH。

对于Enhertu，阿斯利康和第一三共公司提出了一个新的类别，‘HER2低表达人群’，涵盖IHC 1+结果和IHC 2+且ISH评分阴性的患者。根据这一定义，只有IHC为0的患者才会被视为HER2阴性。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺肿瘤内科主任、医学博士Debu Tripathy在Enhertu数据发布会前接受采访时说，根据传统定义，很容易区分HER2阳性和HER2阴性，因为有很大的误差空间，但“病理学家很难区分IHC 0和IHC 1+，他们之间的判断差异性可能非常大，所以我们将需要一些额外的工具。”

事实上，在最近的JAMA肿瘤学研究中，耶鲁大学病理学家David Rimm博士领导的团队发现，在18位有经验的病理学家给出的170个活检病例中，只有26%在IHC 0和1+的判定上达成一致，而2+和3+之间的比例为58%。

研究人员指出，后者并不构成临床问题，因为额外的ISH测试可以在治疗决定之前解决这个问题。

但鉴于Enhertu的HER2低定义，该团队怀疑“目前的检测和Enhertu的有效范围之间的不匹配将导致患者的错误分配，导致获得药物的患者少于受益的患者（即假阴性），一些患者在受益不明显时获得药物（即假阳性）。”

LoRusso指出，更不用说，一些机构已经完全放弃了IHC，只使用ISH。

在Destiny-Breast04试验中，研究人员使用了罗氏公司开发的一种研究性IHC测试，即Ventana HER2/neu（4B5）IUO检测系统。但正如耶鲁大学团队所指出的，确定IHC的基本方法是30多年前发明的，更适合于HER2的高水平表达。

而且，问题并不仅仅停留在现有的检测方法对ICH 0和1+的区分度不高。

在Destiny-Breast04试验中，Enhertu在IHC 1+亚组患者中显示出非常强大的数据，与化疗相比，疾病进展或死亡的风险降低了52%。

目前，IHC 0的定义是在10%或更少的肿瘤细胞中出现微弱的染色，表明HER2的表达。但如果病理学家已经很难在区分IHC 0和IHC 1+上达成一致，那么随着Enhertu的加入，对HER2灵敏度的要求变得更低，事情将变得更加困难。

本次罗氏获批的伴随诊断试剂，就是Ventana HER2/neu（4B5）IUO检测系统，但对于HER2低表达检测来说，这还不足够

Rimm及其同事已经在研究新技术。在最近发表在《Laboratory Investigation》杂志上的一项研究中，Rimm的团队提出了一种新的定量检测方法，通过细胞系质谱系统测量HER2蛋白，其敏感度可以达到每毫米阿托摩尔的水平。该团队确定HER2的低范围表达在2到20阿托摩尔/毫米之间。

在他们的测试运行中，新测定显示67%被传统方法确定为IHC 0的肿瘤的表达量实际上高于定量极限，因此至少可以被重新归类为HER2低表达。

耶鲁大学的LoRusso在她的ASCO演讲中解释说，与传统的IHC测试相比，这种新的测定方法可以通过计算HER2蛋白的实际数量来摆脱人眼阅读的主观性风险。她补充说，该技术还具有相当的可重复性和肿瘤诊断性。

LoRusso提议，它可以作为一种‘反射’测定来验证IHC 0的读数，类似于目前HER2阳性分类中IHC 2+的ISH。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学博士Shanu Modi在问答环节说，虽然IHC不是最佳方法，但它仍然是现有的捕捉HER2表达的最公认的方法，他在ASCO 2022上展示了Destiny-Preast04数据。

Modi在谈到3期试验中的诊断方法时说：“我认为已经有非常令人信服地证据表明，使用这种检验方法，能够选择从Enhertu中获益的患者。尽管它有很多缺点，但是，IHC目前的地位是不可动摇的，只有这项技术才能将我们的发现结果快速的落实到实践中。”

“至于未来，像Rimm团队开发的这种HER2定量测定可能很重要，但现在，我们可能还没有完全确定IHC是否可以确定HER2低水平这个新的乳腺癌分类下限。”