「先天」or「后天」疾病？科学家发现“口吃”相关基因

涨红着脸，站在台上局促不安。

终于鼓起勇气张开嘴，却不能很流畅地表达出一句完整的话。

望着听众的表情，却仿佛能透过他们的脸脑补到心中的不耐与嘲笑。

久而久之，焦虑、自卑、内向、不合群等等状态接踵而至，渐渐地，生活、工作似乎也开始染上了一层阴霾。

——这，就是大多数患有“口吃”的人的现状。

许多人会认为，口吃不就是紧张结巴吗？其实并不然。

口吃属于一种语言流畅性障碍疾病，普遍在幼年时期产生，虽然大部分能够在成长过程中渐渐自愈，但有的则会一直持续至成年。据估计，全世界有超过5%的儿童和1%的成人患有发展性口吃（developmental stuttering），且终生患病率可高达12%。但可惜的是，目前并没有已知的可治愈口吃的方法，且现有的治疗方案也往往收效甚微。

Figure 1（图片来源：Pixabay）

普遍而言，当孩童出现口吃症状时，大部分父母都会认为这不过是一种“胆小”的表现，第一反应大多是采取“以毒攻毒”的方法——强迫他们与外界进行更多的沟通和交流，希望以此来“锻炼”他们的表达流畅度，从而将这种“心理疾病”扼杀在摇篮里。

但在近日，美国范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Centre，VUMC）和美国韦恩州立大学（Wayne State University，WSU）的科学家们却指出，口吃可不单单是后天环境影响所导致的结果，“遗传”也是极大因素之一，家庭、双胞胎和种族隔离研究已压倒性地支持基因对口吃风险的影响。相关的两篇研究论文已于12月1日和12月2日先后在线发表在《人类遗传学与基因组学进展》（Human Genetics and Genomics Advances，HGG Advances）和《美国人类遗传学杂志》 （The American Journal of Human Genetics，AJHG）。

Figure 2. Population-based genetic effects for developmental stuttering （图片来源：HGG Advances）

Figure 3. Phenome risk classification enables phenotypic imputation and gene discovery in developmental stuttering（图片来源：AJHG）

在此项名为“国际口吃项目”（International Stuttering Project）的研究中，研究人员收集了来自全球多个地点的1,800多名口吃患者的血液和唾液样本用于基因研究，包括爱尔兰、英国、以色列、瑞典、澳大利亚以及美国人，其中还有250多个具有三代口吃的特殊家庭。尽管发现了十几个个与发展性口吃相关的位点，但由于样本人数并不够多，因此科研人员认为这不足以揭示其遗传模式的复杂性。

Figure 4. International Stuttering Project （图片来源：ISP）

对此，研究人员借助了VUMC的一个关键资源BioVU，这是世界上最大的人类DNA存储库之一，关联着可搜索的电子健康记录（electronic health record，EHR）。BioVU能支持研究人员进行全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析，以探索多种疾病的遗传基础。

然而在该系统中，研究人员却发现，口吃是一种被严重低估、或是很少在医疗记录中被给出诊断代码的疾病，在92,762名参与者中，只有142人（0.15%）被贴上该疾病的诊断代码——这一情况也算是合情合理，毕竟人们可不会因为口吃而去医院看病——所以他们必须想出一些新方法来尝试捕获丢失的样本。

为了在EHR中识别到受口吃影响的潜在个体，研究人员从已确诊的发展性口吃病例中构建了另一组依托于其他疾病的诊断代码，包括注意缺陷多动障碍（ADHD）和对感染的自身免疫反应，它们的特点是——与口吃共同发生的频率比预期的要高得多。

再利用机器学习技术，研究人员创造了一个人工智能工具PheML（phenotype-driven machine-learning algorithm），通过借助EHR中的上述共病作为“表型”特征，PheML可推测出哪些人可能在患有这类疾病的同时亦患有口吃——即使在医疗记录中没有关于他们口吃的直接记录。据审查，PheML的预测正确率可达83.3%，而应用该工具推断出来的口吃人数为9,239名，即临床患病率约为10%，远高于先前的0.15%。

最终，研究人员在欧洲血统分析中确定了2号染色体上CYRIA（CYFIP-related Rac1 interactor A，亦被称为FAM49A）附近的变异；在非洲血统分析中，确定了8号染色体上ZMAT4（Zinc finger matrin-type protein 4）基因内的内含子变异。以上两种基因均在中枢神经系统中高度表达。

Figure 5. 发展性口吃PheML预测-欧洲血统（图片来源：AJHG）

Figure 6. 发展性口吃PheML预测-非洲血统（图片来源：AJHG）

研究人员称，这一发现将有助于确定口吃的未来治疗方向，并改善口吃患者的预后治疗方案。“毕竟新的发现会对口吃者和其父母产生巨大的影响，他们会知道，原来‘口吃’其实是他们自身（遗传因素所导致）的一部分——然后就能理解这种现象的产生。而不是一辈子经历着这种语言上的差异，却至始至终不明白为什么会发生在自己或自己孩子身上。”WSU交流科学与障碍的副教授，行为、言语和遗传学实验室主任Kraft如是说。

References:

[1] Human Genetics and Genomics Advances

Population-based genetic effects for developmental stuttering

https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2021.100073

[2] The American Journal of Human Genetics:

Phenome risk classification enables phenotypic imputation and gene discovery in developmental stuttering

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.004

[3] Vanderbilt University Medical Center:

Gene discoveries give new hope to people who stutter

https://news.vumc.org/2021/12/02/gene-discoveries-give-new-hope-to-people-who-stutter/

[4] Front Line Genomics:

New gene discoveries in the development of stuttering

https://frontlinegenomics.com/new-gene-discoveries-in-the-development-of-stuttering/

撰文 | 许楚楚

编辑｜小耳朵

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