转录因子的异常激活是一条重要的致癌性通路。基因组拷贝数扩增转录因子基因被认为是激活这一通路的主要原因。例如转录因子基因SOX2在神经胶质瘤和鳞状细胞癌中的拷贝数被扩增，转录水平也相应升高，从而起到致癌性效应。但近年来我们对拷贝数变化的研究有很多新的发现，比如非编码区的增强子序列也经常在癌症细胞中被扩增，激活致癌基因的表达。这些发现提示我们重新去审视一些例如SOX2这样的经典拷贝数扩增现象。
2021年12月8日，复旦大学生命科学学院张晓阳团队于Nature Communications在线发表题为
A predominant enhancer co-amplified with the SOX2 oncogene is necessary and sufficient for its expression in squamous cancer
的研究论文，
通过分析全基因组数据，发现SOX2
的拷贝数扩增图谱呈现了癌种特异性 ——神经胶质瘤选择扩增了SOX2及其5’端的非编码区，而鳞状细胞癌则扩增了SOX2及其3’端非编码区
。
表观基因组学的分析发现这些非编码区包含了多个癌种特异性的增强子。团队聚焦鳞状细胞癌中被扩增的非编码区，通过一系列的3D染色体构象（HiChIP）和基因组编辑（CRISPR，CRISPRi，CRISPRa）实验，发现了一个对SOX2转录激活起主导作用的增强子。抑制这个增强子能显著遏制携带SOX2扩增的鳞癌细胞体内成瘤速率。更为重要的是这个增强子对转录活性蛋白BRD4有极大的依赖性，而BRD4的降解药物能很大程度上抑制SOX2的转录水平，抑制鳞癌细胞的增殖。
鳞状细胞癌可发生在人体多种器官，包括肺、头颈、食管、宫颈、皮肤等，是我国最常见的癌症之一，且致死率高。
本研究发现了鳞状细胞癌新型的分子致癌机制，并揭示了药物干预新靶点，为精准治疗SOX2扩增的鳞状细胞癌提供了新的思路。
刘艳利、周锦、吴仲为共同第一作者。Swneke Bailey和张晓阳为共同通讯作者。复旦大学陈兴栋教授和西北农林科技大学杨小军教授为主要合作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27055-4
复旦大学张晓阳课题组现招收分子生物学和生物信息学博士后各一名。课题组结合基因组学、表观基因组学、3D染色体构象技术、基因组编辑技术、和类器官模型，研究癌症基因组非编码区变异的功能。
课题组PI简介：https://life.fudan.edu.cn/4f/5c/c28175a413532/page.htm
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
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