国内药政每周导读：CDE征求临床方案变更、参比目录调出、“中药仿制药”研发等意见，“两会”提案涉专利补偿、罕见病、国产创新药参比
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仿制药药研发临床新药创新药中药罕见病制药
资讯来源：识林 + 订阅账号
发布时间：
2022-03-14
3.11，CDE发布《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（征求意见稿）
3.11，CDE发布《已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿）
3.10，NMPA发布《仿制药参比制剂目录 （第五十二批）》
3.11，CDE发布《同名同方药研究技术指导原则》（征求意见稿）
3.11，CDE发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》（征求意见稿）
3.7-3.13，NMPA发布8个新药批准，包括国内首个CD19单抗，CDE受理2个新药上市
（内容导读请在下列文本框中上下滑动查看）
刚刚结束的2022“两会”中，与医药相关的提案相当多，识林仅摘取其中最为具体明确的内容，供读者参考。
所谓“具体明确”，指的是提案或与具体的法规指南相关，或只针对某一项主题，仅涉及NMPA等个别国家部委，其可操作性更值得关注。
可以看出，下面这些提案的提出，是站在本企业利益的角度，但也可以认为是代表了制药产业不同类型企业的共同利益，最终的目的都是提升药物可及、鼓励创新、解决临床急需，惠及民众。
恒瑞董事长孙飘扬：专利补偿涵盖所有后续适应症，补偿进口新药。
目前专利法相关文件对药品专利期限补偿的效力规定过于狭窄。“经批准的适应症”可能不包括任何后续获得批准的适应症，将导致很多新增适应症无法得到相应的期限补偿，反而可能使得申报2.4类新增适应症的改良药企业获得补偿，极大地打击原研企业的动力。此外，5.1专利补偿不明确，导致国内许多license-in品种前途未卜，影响新技术引进和临床新药可及性。
一是，在《专利法实施细则》和《专利审查指南》修订过程中，充分考虑上述情况，允许在中国进行了完整临床试验的进口新药获得专利期限补偿。
二是，增强专利期限补偿的效力，至少对于首次上市的创新药，当使用化合物专利来申请期限补偿时，其期限补偿效力应能够覆盖该药品所有的适应症'，而不仅限于申请时已批准的适应症。
人福董事长李杰：完善数据保护制度，延长“双首仿”独占期
目前，数据保护方面，我国除了NMPA在2018年4月发布的《药品试验数据保护实施办法（征求意见稿）》外，尚没有相关配套规章制度出台。
一是，以《实施办法》为基础，增加临床试验数据的保护对象，包括改良型新药，以及凭借自行取得证明药品安全性、有效性试验数据而提出上市申请的仿制药。
二是，对不同类型的药品设定不同的保护期限。依据《实施办法》，参考美国、日本、欧洲等国家和地区的做法，建议改良型新药设立4年保护期，创新药、儿童药设立6年保护期，罕见病用药设立7年保护期，创新生物药设立12年保护期。另外，自行取得证明药品安全性、有效性的试验数据，并提出上市申请的仿制药设立4年保护期。
此外，2021年7月4日发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药（双首个仿制药），给予市场独占期，并在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市。
一是，延长市场独占期。由《办法》中的12个月延长至24个月，让企业能够有更长的时间来消化前期专利挑战和研发的大量投入。
二是，希望国家医疗保障局、国家药品监督管理局、国家知识产权局等相关部门建立联动协调机制，在药品集采和医保谈判的过程中为“双首个仿制药”给予一定的激励政策。例如，在药品集采过程中，“双首个仿制药”有优选入选的资格，简化“双首个仿制药”进入医保目录的审批流程，适当提高“双首个仿制药”的医保支付比例。
贝达董事长丁列明：扩充《罕见病目录》，给孤儿药企业奖励优先审评券
集采和医保谈判已大幅度减轻我国患者支付压力，改善药物可及。但罕见病问题凸显，因其目录不完善，研发动力不足，有药也大多是“天价”，导致仍然存在严重的可及性问题。
一是，在国家层面加强对罕见病诊治的统筹，以罕见病登记系统的流行病学数据为基础，扩充并动态调整《罕见病目录》，建立孤儿药资格认定程序。
二是，建议加大对孤儿药研发的激励和支持，可参考美国做法，对获得儿童用孤儿药上市许可的药企奖励不限制使用的优先审评券，优先审评券不记名、可交易，可用于各类疾病治疗药物的审评，激发药企的积极性；在国家科研项目申请上，建议对孤儿药研发项目给予政策倾斜，并加大对孤儿药研发项目的科研经费支持，以孤儿药研发费用的50%，给予企业税收减免。
三是，建议授予孤儿药市场独占期保护，给予获批上市的孤儿药一定期限的市场独占期，在此期间不批准同一品种相同适应证的药品上市。
目前，国内1类创新药和2类改良型新药（即“中国新药”）存在不能仿制问题，影响患者对药品需求的可及性。《参比制剂目录》中，不见“中国新药”身影，仿制药企也就无法进行质量和疗效一致性评价，不仅无法仿制，且事实上也无法改良。
一是，要加快修改完善现行有关政策，赋予中国新药参比制剂地位，为仿制中国新药创造前提条件，并鼓励仿制药上市。
二是，对已批准上市的中国1类创新药和已批准上市且具有临床价值/优势、安全有效的中国2类改良型新药，直接赋予其参比制剂地位。
三是，对已批准上市但尚不明确其临床优势的中国2类改良型新药，由国家药品监管部门组织进行一次全面梳理评估。基于上市后临床使用情况的评估后，决定赋予其参比制剂地位或实行退市处理。
据了解，人大代表、政协委员们在两会提交的提案、建议，通常需要“过三关”：
— 第一关，统一分配。所有建议提案会被分发给各部委。分发时原则是对应各部委的工作职责，如果涉及多个部门，还要明确主办和会办。还有很难确定处理单位的，就需要在档案库里查询并寻找依据。
— 第二关，挑选。那些“不可操作”的建议提案会被筛出来；剩下的、数量更多的建议提案都需要回复。尤其是那些被人大政协确定为“办理”的建议提案，必须在规定时限内办结。一般来说，建议主办件要在当年6月中旬之前办结，提案主办件要在当年8月中旬之前办结。所谓“办结”，一是要把回复给到对应的代表委员，还要将回复情况记录在登记表上。
— 第三关，反馈，也意味着可能落地。即部委要将办理意见反馈给人大、政协办公厅，每个部委都要分管副部长以上官员签发。在反馈中，建议提案会被分为三类：A类是所提问题其实已经解决了，只是代表委员不知道；B类是问题没解决并且提得很好，打算解决；C类是所提问题难以解决，或者所提意见建议跟法律法规违背，没有可操作性。
【研发与注册】
3.11，CDE发布《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（征求意见稿）
除了正文，作为官方解读的《起草说明》中还有许多值得关注的要点：
— 本意见稿加紧起草（从22年1月发起，3月即征求意见）的重要原因，是“WHO目前正在对我国疫苗NRA进行评估，2021年12月8日CT板块中期评估会议上，WHO专家也明确询问并要求提供我国疫苗监管技术体系中对于临床试验期间方案变更评估的技术标准。”
— 详细介绍CDE在组织起草本意见稿时对FDA、EMA、日本相关法规的调研和解读。
— 最终CDE“参考和借鉴了EMA、FDA的监管要求，结合我国行业及监管现状，拟订我国临床试验期间方案变更的分类为二类。方案变更分类名称拟订为实质性变更、非实质性变更，或重大变更、一般变更，中心范围内讨论后拟定为实质性变更、非实质性变更。”
— 可能增加受试者安全风险的实质性变更，应提出补充申请，对于其他实质性变更，以及非实质性变更，可直接实施。这一点与EMA、FDA处理方式不同（对于任何实质性变更，均要求实施前报监管部门认可），是基于《药品注册管理办法》（2020.3.30，SAMR）中“申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告”的条件，为企业提供便利。
创新药企RA和临床团队必读，反馈意见截至3月30日。
3.11，CDE发布《已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿）
本程序专门针对已发布《参比制剂目录》的调出，这意味着，即使待仿制品种已正式公布参比制剂，仿制药企也不能高枕无忧，还需要实时关注目录的动态变化。调出范围包括：
（一）经国家药监局审核评估药品安全性、有效性及质量可控性存在风险，注销、撤销批准文号或停止上市销售的药品。
（二）基于科学研究进展，不符合现行《中国药典》要求或现行审评技术要求的药品。
（三）经核实存在提供虚假信息获得参比制剂地位或已发布参比制剂存在质量可控性问题等情况的药品。
CDE在收到申请（该申请可以来自于企业、行业协会及CDE）后60个工作日内对外公示审议结果，公示期为10个工作日。
3.10，NMPA发布《仿制药参比制剂目录 （第五十二批）》
《参比制剂目录》公示已至56批，正式公布已至52批。识林用户可至“参比制剂数据库”检索。
【药品与医疗】
作为国内医疗机构最高管理部门，卫健委新设机构，成立药事管理与药物治疗学委员会。
— 研究我国医疗机构药事管理的发展现状，提出政策建议；
— 围绕建立完善医疗机构的药品遴选、采购、使用、评价等制度提供技术支持；
— 推动药物治疗相关临床诊疗指南和药物临床应用指导原则的实施；
— 促进建立完善我国药学服务体系，加强药师队伍建设，规范并发展药学服务；
可见，该委员会的工作，与药品准入和临床使用息息相关，进而影响药品市场。从公布的名单可以看出，委员会囊括了代表性医院的顶尖专家。很明显这不是一个仓促的行动，应已经过深思熟虑，长期筹备。
3.11，CDE发布《同名同方药研究技术指导原则》（征求意见稿）
根据《中药注册分类及申报资料要求》（2020年9月27日，CDE），同名同方药属于第4类，是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与同名同方已上市中药相同，且在有效性、安全性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。尽管不够严谨，可借用概念，将其视为中药“仿制药”。
经初步检索CDE受理数据库，发现直到2020年，还有中药企业以9类申报品种。9类是早已废止的2007年《药品注册管理办法》附件1中对于中药“仿制药”的分类。本文将是同名同方药第一个具体指导原则，标志着此类药物申报技术和路径趋于明确。征求意见稿中值得关注的几点：
— “本指导原则不适用中药注射剂、中西复方制剂。”
— 关于“对照药”，不像化药有《参比制剂目录》，需要研发企业“选择合适的同名同方已上市中药作为对照药。申请人应提供所选对照药的有效性、安全性证据。”对于同名同方已上市中药存在多家生产，多个文号的情况，亦有指导。
— 除了药学，是否要开展非临床或临床对比研究？“已上市中药按现行技术要求评估，存在安全性担忧、有效性证据不足的，同名同方药的研发应开展相应的非临床、临床研究。”意见稿中亦提供了多条论证依据。
以上仅为导读，同步发布的《起草说明》中也有不少重点，中药企业必读。反馈意见截至4月10日。
3.11，CDE发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》（征求意见稿）
这是本周发布的另一篇中药领域的关键指导原则。除了长达26页的正文，还有8页的《起草说明》，从中可以看到CDE在起草过程中几度改稿，颇为不易。
本指导原则按照中药特点、研发规律和实际，引入真实世界研究、循证医学等工具和方法，重点阐述了基于人用经验的临床研究设计基本原则，有效性和安全性评价的基本要求。
《起草说明》中明确了难点在于“人用经验”。“在召开稿件讨论会和小范围征求专家意见的过程中发现，现有人用经验的信息质量不高，学术界、工业界对于人用经验的认识存在较大分歧，如人用经验的定义、人用经验数据的要求等方面的关键问题难以达成共识；另外，多数专家认为在“三结合”（中医药理论、人用经验、临床试验相结合）审评证据体系下，人用经验和临床试验相互支撑、密不可分，难以将其截然分开，如何将两者相互衔接是应当首要解决的关键问题。”
本指导原则适用于基于人用经验的中药复方制剂的新药临床研发，如中药创新药 1.1 类、改良型新药 2.3 类和 3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。对于变更适用人群范围或用法用量等情形，也可参照本指导原则。不涉及没有中医药理论支持的注射剂、中西复方制剂、天然药物等。
有志于传承创新的中药企业必读，反馈意见截至4月10日。
3.7-3.13，NMPA发布8个新药批准 , 包括国内首个CD19单抗，CDE受理2个新药上市
NMPA发布8个新药批准信息，包括国内首个CD19单抗 , 由豪森引进的伊奈利珠单抗。
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种 , 其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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