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CRISPR与碱基编辑技术的快速进展促进了现今许多在研基因编辑疗法的开发。其中许多像是心脏、大脑等组织无法进行体外基因编辑，只能通过递送核酸酶等基因编辑元件进入人体进行体内基因编辑，而递送的载体大多是腺相关病毒（AAV）。然而使用AAV递送的限制之一便是其载荷序列大小，因此在大多数的情形下，会需要将编码碱基编辑元件的序列分装在两个AAV载体中。然而在今日，单碱基编辑先驱刘如谦博士团队在《自然》子刊Nature Biomedical Engineering发表的论文即将改变此情形，优化过后的碱基编辑器（base editor）序列，小到可以被包装在单一AAV病毒载体里！

碱基编辑器已在人类遗传疾病动物模型中得到验证，可以有效率地在许多治疗相关的细胞种类中，将基因组特定位置的单个碱基换成其它碱基。与其他核酸酶介导的基因编辑不同的是，碱基编辑器不会造成DNA双链断裂，因此可以减少产生得失位（indel）副产物，或是造成染色体易位与非整倍体的产生。在今年5月， 首个体内碱基编辑疗法步入临床试验 ，用以治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。

由于具备靶向许多临床相关组织的能力，加上经过临床验证与已知的安全特性，长久以来AAV是在进行基因疗法体内递送时相当受欢迎的载体。目前AAV载体负荷大小上限约为4.7 kb，然而包含碱基编辑器的序列通常超过5.2 kb。为了使所有生产碱基编辑器的序列可以被装载入单一AAV病毒颗粒中，刘如谦博士团队移除碱基编辑器中的脱氧腺苷脱氨酶（deoxyadenosine deaminase）部分序列，但仍保有其酶活性。基因组优化过后的碱基编辑器序列大小约是原先版本的一半，可以被包覆在单一病毒颗粒当中。

经实验证实，与使用双AAV病毒颗粒包装的腺碱基编辑器相比，这种单一病毒颗粒包装的腺碱基编辑器，在使用相似或较低剂量之下，可达成有效率的碱基编辑。当将这种优化过后的单一AAV碱基编辑器以眼窝静脉注射方式递送至小鼠体内时，可以在肝脏（66%）、心脏（33%）与肌肉（22%）组织中最多达成比双AAV碱基编辑器高出2.5倍的编辑效率。

改良后的单一AAV碱基编辑器不但简化了病毒生产过程，也改善了此疗法临床前毒性与药物学特性。使用AAV递送系统的其中一个常见不良反应便是身体对病毒产生的免疫反应，而这也是基因疗法使用的疑虑之一。单一AAV碱基编辑器有望可以在达成同样基因编辑效率的情形下，减少病毒使用剂量，进而降低此类不良反应的产生。

让我们期待改善后的AAV递送系统可以尽快地达成临床转化，让单碱基基因编辑疗法能够以更迅速、安全的方式，造福更多不同疾病的患者。

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参考资料：

[1] David Liu's lab develops next-gen base editors, small enough to fit into single AAV. Retrieved July 28, 2022 from https://endpts.com/david-liu-publishes-new-paper-showing-how-to-fit-small-base-editors-into-a-single-aav/

[2] Davis, J.R. et al. (2022) Efficient in vivo base editing via single adeno-associated viruses with size-optimized genomes encoding compact adenine base editors. Nat. Biomed. Eng. DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-022-00911-4

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