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异体细胞疗法的问世被誉为肿瘤学和再生医学领域的新希望，然而异体细胞在移植后可能会激发患者体内由抗体介导的免疫排斥反应，从而降低其疗效。针对这一难题，加州大学旧金山分校的研究人员成功找到了“欺骗”免疫系统的方法——利用“诱饵”受体来捕获抗体，在它们杀死患者体内的移植细胞之前便将其带出体内，这种策略有望在癌症治疗和器官移植领域大有作为。该研究成果于近日发表在《自然》杂志子刊《自然-生物技术》。

细胞疗法利用基因工程手段对来自患者或供体的细胞进行改造，使其具有特定的功能。当回输到患者体内后，这些治疗性细胞可以调节病理状态，从而发挥治疗功效。近年来，免疫细胞疗法，特别是CAR-T疗法的发展十分迅速，在血液系统恶性肿瘤的治疗方面展现出了良好的疗效。以往，大多数CAR-T疗法的制造都是使用患者自身的细胞，尽管这一方法可以有效规避免疫排斥问题，但这种模式无法满足日益增长的细胞治疗需求。想要实现细胞疗法的规模化生产和推广，则需要借助于异体细胞——基于患者以外的细胞来源，可大量制造治疗性细胞。

现实中，阻碍异体细胞疗法发展的主要瓶颈便是免疫排斥难题。免疫系统会将任何外源细胞视为外来入侵物，并对其产生排斥。具体来说，免疫系统通过释放抗体使其与供体细胞结合，被抗体结合的供体细胞仿佛被免疫系统打上了“标签”，随后它们将被免疫细胞识别并被攻击摧毁。以CAR-T细胞为例，由于CAR-T细胞在血液中自由漂浮而完全暴露于免疫系统中，免疫排斥反应极易使其失活继而导致治疗失败。如何让细胞治疗中的供体细胞躲过免疫系统的杀伤，科学家们打算从免疫系统的“标签”——IgG抗体入手，在免疫系统激活之前将抗体捕获，防止移植的细胞受损。

图片来源：123RF

在本研究中，研究人员对三种类型的细胞：产生胰岛素的胰岛细胞、甲状腺细胞和CAR-T细胞进行了基因工程改造，使每种类型的细胞在其表面表达大量的CD64蛋白，CD64可以与介导免疫排斥的IgG抗体紧密结合。这些工程细胞表面的CD64充当了诱饵，吸引、捕获IgG，如此它们便无法激活免疫细胞。在细胞和小鼠模型上的实验结果表明，当免疫系统产生针对外源供体细胞的IgG时，这些抗体会与供体细胞表面的CD64蛋白紧密结合。

从机制上看，本研究中CD64可以有效地捕获单体IgG并占据其Fc区域，这一区域在免疫细胞激活、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等一系列免疫反应中起到重要作用，故而被捕获的IgG无法再激活免疫细胞做出免疫应答；此外，IgG和CD64的结合占据了其目标抗原表位，导致其他对CD64具有较低Fc亲和力的抗体无法再结合于该抗原表位。因此，CD64通过捕获IgG抗体来避免触发免疫系统反应，从而保护了这些供体细胞。值得注意的是，这一策略不仅对CAR-T细胞起效，它同样保护了其他细胞类型（如胰岛细胞和甲状腺细胞）免于抗体介导的免疫杀伤，表明这一策略有着更为广阔的应用空间。

总言之，这项研究的结果为这种“诱饵”受体策略阻止免疫排斥提供了概念验证，但实验中使用的CAR-T细胞并不具有治疗功能，而且小鼠模型也没有癌症，因此研究人员表示，在对治疗性细胞进行测试之前，还需要进行更多的研究。他们希望他们的研究工作有助于通用型异体细胞疗法的开发，这将提高细胞疗法的可及性，让更多患者能够得到细胞治疗。

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参考资料：

[1] Gravina, A., Tediashvili, G., Rajalingam, R. et al. Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01540-7

[2] Duping Antibodies with a Decoy, Researchers Aim to Prevent Rejection of Transplanted Cells，Retrieved Jan 4th, 2023, from https://www.ucsf.edu/news/2022/12/424521/duping-antibodies-decoy-researchers-aim-prevent-rejection-transplanted-cells

[3] 'Decoy' receptor protects CAR-T cells from antibody-driven destruction，Retrieved Jan 4th, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/decoy-receptor-protects-car-t-cells-antibody-driven-destruction

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