阿尔茨海默病药物研发：2023年面临的三大难题

在阿尔茨海默病 （AD） 药物开发方面，2022年就像坐过山车一样，有两项后期试验成功、一项关键III期试验失败，以及对渤健Aduhelm的沉重打击。那么，2022年发生了什么，这对进入2023年的药企意味着什么？

首先是令人兴奋的临床成功。

2022年9月，卫材和渤健宣布lecanemab在一项有1906名患者参加的III期研究（NCT03887455）中，达到减缓认知能力下降速度的主要终点。12月初，Anavex开发的blarcamesine在一项有509名患者参加的IIb/III期试验（NCT03790709）中达到延缓衰退的主要终点。

然而，2022年也充满了坎坷和争议。

11月，罗氏宣布其抗体gantenerumab在III期GRADUATE-1（NCT0344397）和GRADUATE-2（NCT03444870）研究中错过终点。

与此同时，美国Medicare在4月宣布，将严格限制Aduhelm的覆盖范围。这也打破了分析师曾经认为是数十亿美元药物的销售前景。

2022年7月，一份报告显示，支持目前大多数AD疗法背后的淀粉样蛋白（Aβ）理论的研究中，存在着数据操纵。

鉴往知来，下面是可能影响2023年AD药物开发的三个主要问题。

1

卫材/渤健 vs 礼来，谁能否突破？

就在四个月前，AD领域还在热切期待着2022年和2023年的四项主要AD药物试验结果。从那时起，所有的目光，似乎都集中在lecanemab和donanemab上。

目前，继Aduhelm的市场失利和gantenerumab的III期试验受挫之后，卫材和渤健的lecanemab顺理成章地成为治疗AD的潜在单克隆抗体。礼来预计，在2023年第二季度，donanemab（NCT04437511）1800名患者参与的TRAILBLAZER-ALZ 2研究将有结果。

问题是，donanemab会不会与lecanemab相匹配或超越？

与渤健合作研究Aduhelm的卫材认为，lecanemab是治疗许多早期阿尔茨海默病患者的一种有效方法，也是一种潜在的重磅产品。2022年阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上的展示和同期在NEJM上的发表，都是向业界证明这款新药的主要证据。

不过总的来说，lecanemab试验的结果并不突出。临床医生使用18分的临床痴呆评分量表（CDR-SB）来评估大脑和身体功能。在18个月内，跟安慰剂相比，lecanemab治疗的患者CDR-SB下降了0.45分。

来自卫材/渤健lecanemab III期研究的主要和次要终点结果

对于一些人，这是一个显著的获益，特别是考虑到该试验允许服用Aricept等其他阿尔茨海默病药物的患者参与。然而，部分AD专家指出，一种药物需要提供至少1-2分的效果，才能被认为具有临床意义。

在NEJM论文中，作者们提出一些谨慎的做法，他们写道：“需要进行更长时间的试验来确定lecanemab对早期阿尔茨海默病的有效性和安全性。”

与lecanemab有力竞争的，现阶段主要是礼来的donanemab。

2022年CTAD，礼来首次披露donanemab与Aducanumab进行“头对头”比较的III期临床 TRAILBLAZER-ALZ 4数据。该项研究共纳148名50-85岁受试者，评估了两款药物对早期AD患者Aβ斑块清除的影响。

结果显示，在这项为期18个月的研究到达第6个月时，37.9%接受donanemab治疗的患者大脑中的Aβ斑块被完全清除，而接受Aduhelm治疗的患者只有1.6%被完全清除率。鉴于Aduhelm已经获批，基于优效结果的donanemab上市似乎是板上钉钉。

然而，TRAILBLAZER-ALZ 4研究的规模，以及采取生物标志物而非症状改善作为终点，这些都令外界有所担忧。

礼来还在推进的更大规模TRAILBLAZER-ALZ 2研究，主要终点为AD综合评定量表（iADRS），它结合了两个有效的终点来测量AD的认知和日常功能。不过，考虑到lecanemab的II期临床数据让一些专家担心，该药的获益可能也是微不足道的。

2

临床试验是否将变得更加包容？

2022年，多样性和包容性已经成为药物开发领域的共同话题，但AD的试验却明显落后。

在美国，研究表明，黑人老年人患AD或痴呆的可能性比白人老年人高一倍。然而，大多数报告种族的主要AD药物试验，包括Aduhelm和gantenerumab的III期研究，都没有招募大量的黑人患者。

事实上，在gantenerumab的两个III期试验中，只有3%的美国患者是黑人——明显低于美国实际人口的比例。

虽然只有罗氏发布了按国家分类的详细人口统计学数据，但其他晚期AD试验中已发布的总体多样性数字也同样令人担忧。

Lecanemab试验的一个显著特征是，约25%的参与者是黑种人或西班牙语裔，这一数字在临床试验中相对较高，而在这些临床试验中，边缘化群体的代表人数严重不足。

试验多样性不仅事关受试者的公平性，还有助于提升药物的有效性。在黑种人和西班牙人群体，他们患糖尿病和心血管疾病的几率更高，而这些疾病都会影响大脑。

随着AD领域进入2023年，预计对临床试验中缺乏多样性的审查会加强。Medicare已经更新了Aβ靶向抗体在AD领域的覆盖标准，包括对参与者多样性的具体要求，以回应日益增长的关注。

3

有无新的方法来开发AD药物？

Aβ理论认为，减少Aβ斑块在大脑中的积累可以减缓或阻止AD的发展，这一直是最近大多数AD治疗方法的驱动力——包括donanemab、lecanemab、gantenerumab和Aduhelm。由于著名专家的长期支持，大多数AD资金和研究都大量投入到Aβ理论中。

然而，2022年7月Science的一篇文章指出，支持Aβ理论的关键研究可能存在数据操纵，这促使行业进行后续调查。但许多专家认为，积极的lecanemab试验是对Aβ理论的验证，这便引出了一个问题：这种方法将继续主导AD药物的开发吗？

至少罗氏选择离场了。近两个月前，罗氏发布消息称，ganteneruma在III期临床研究失败，因为未能达到具备统计学意义的治疗效果。2022年更早些时候，罗氏的另一款Aβ单抗crenezumab，也在减缓或预防一种罕见的常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的研究中宣告失败。

根据GlobalData的临床试验数据库，Aβ目前是整个AD管线中最常见的目标，包括临床前候选药物。然而，乙酰胆碱酯酶（ACHE）抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NDMAR）拮抗剂等方法也在慢慢壮大起来。

另外，强生已朝着另一个方向发展——tau蛋白在AD患者的大脑中会错误折叠和缠结。该公司与AC Immune合作，推进一种tau疫苗ACI-35.030的开发。在2022年CTAD，AC Immune提交了Ib/IIa期的中期数据，表明ACI-35.030可诱导靶向tau蛋白的抗体产生强烈、持久的诱导。

虽然lecanemab和donanemab的后期结果赚足了风头，但接下来为AD早期临床活动选择的目标，可能会揭示该领域的最终走向。

小结

逃离研发黑洞，近在眼前？

2018年，美国药物生产与研发协会曾发布了一份AD领域的报告。根据这些数据，2000年到2017年，药企针对AD累计投入的研发费用已超过6000亿美元。但上世纪90年代以来，FDA仅批准6款AD药物上市。更要命的是，这些获批上市的药物，都只能延缓症状发生，疗效有限。

AD赛道的希望在哪？至少近期会有可能令业界更进一步。2023年1月，FDA将对卫材/渤健lecanemab的BLA做出最终决定；而到2月，礼来的donanemab将接受考验。

礼来donanemab在2023年第二季度披露的TRAILBLAZER-ALZ 2研究结果，将决定卫材和渤健lecanemab能否保持其作为可能的AD市场领先抗体的地位。不过客观来说，专家但对这两款药物临床疗效的质疑仍很大。

在促进更具包容性的试验方面，AD领域已经落后于其他适应症。对最近主要的AD试验中缺乏多样性的声讨，可能意味着药企将受到更多的审查，以招募更多的研究。

此外，Aβ的堆积仍然是AD药物管线中最常见的目标。然而，药企在2023年为新的AD疗法选择的目标和新的临床数据，或将显示该领域对Aβ方法的长期信心。

参考文献：

1.Alzheimer’s disease drug development: three major questions for 2023；Clinical Trials Arena

2. 卫材/渤健披露lecanemab详细数据，五问Aβ通路的“新希望”；同写意

3. 罗氏III期失败终出局？渤健/卫材、礼来抢夺AD先机；同写意

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