Gene & Dev两篇连发+封面故事 | 邵孟乐/闪波/张倩彬等揭示调控脂肪组织米脂化重要机制

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全球以及中国由肥胖引发的慢性代谢疾病的发病数量逐年攀升，造成了严重的公共健康危机和社会经济负担。但是目前肥胖的防治手段仍十分有限，亟需探索新的药物靶点与治疗策略。

脂肪组织是人体内重要的代谢组织，不仅是体内储存能量物质的场所，还是重要的内分泌器官、炎症调节和器官保护组织，并在机体能量稳态中起到至关重要的调控作用。近年来，人们发现白色脂肪组织在受到冷刺激后，会大量形成米色脂肪（beige adipose tissue），该类脂肪细胞可以通过线粒体上解偶联蛋白（Uncoupled protein 1， UCP1）高效代谢能量物质产生热量。米色脂肪一方面可以有效降低能量储存，缓解体重增加；另一方面又能够增强脂肪等重要器官的代谢功能和胰岛素敏感性【1,2】。因而，充分促进米色脂肪形成及其产热功能已成为治疗肥胖及其相关代谢性疾病的重要策略。而目前对米色脂肪形成过程和活性调节的认识仍不完全，限制了以其为靶点的临床疗法和新型药物的研发。

近日，美国德州大学西南医学中心Touchstone糖尿病研究所Rana K. Gupta团队长期致力于研究脂肪组织重塑及其在机体代谢稳态中的作用，近期在Genes & Development杂志上连续发表两篇文章Cold-responsive adipocyte progenitors couple adrenergic signaling to immune cell activation to promote beige adipocyte accrual和ZFP423 controls EBF2 coactivator recruitment and PPARgamma occupancy to determine the thermogenic plasticity of adipocytes，深入揭示了脂肪组织产热重塑（Thermogenic remodeling）和米色脂肪形成过程中的重要调控机制。

在第一项工作中，Gupta实验室闪波、邵孟乐等揭示了脂肪前体细胞介导神经信号对组织免疫微环境的调控而促进米色脂肪形成的重要机制。米色脂肪的形成是由多种不同类型细胞协同进行的复杂过程，在受到冷刺激时，交感神经细胞释放的儿茶酚胺（Catecholamines），通过激活β肾上腺素受体（β-Adrenergic Receptor）信号通路而启动了组织内一系列重塑反应，同时组织微环境中免疫细胞的适应性变化也参与调控了米色脂肪的形成。

Gupta团队最近鉴定了的小鼠皮下脂肪组织内血管周围PDGFRβ+细胞DPP4+细胞亚群【3】，并发现其表现出对寒冷信号的高度敏感。在受到冷刺激或者β-AR激活剂处理后，此类细胞亚群分泌多种免疫调节因子，其中包括重要的二型免疫细胞因子IL-33。

此项研究发现，小鼠皮下脂肪中的IL-33只在DPP4+细胞中特异性表达，且其表达受β1-AR信号通路和CREB蛋白直接调控，在一天的冷刺激后迅速升高，进而促进了ILC2的增殖和激活；特异性诱导敲除成年小鼠PDGFRβ+细胞中Il33基因后，小鼠皮下脂肪受冷刺激诱导的UCP1表达和产热活性都明显被抑制，米色脂肪细胞显著减少，而补充甲硫氨酸脑啡肽（Met-enkephalin）可以有效改善IL-33缺失所引起的米色脂肪形成不足。

该项研究首次阐释了脂肪前体细胞在脂肪组织重塑中的重要调节功能：在感受冷刺激诱导的神经信号后，DPP4+细胞通过增加细胞因子IL-33的表达而调控脂肪免疫微环境，进而促进了米色脂肪的形成；弥补了以往对脂肪内神经细胞调控免疫微环境机理认识的不足，加深了人们对脂肪组织产热重塑过程的理解。

在第二项的工作中，Gupta实验室邵孟乐、张倩彬等运用基因编辑技术仅改变基因组上的一个碱基即成功将白色脂肪细胞改造为燃烧脂肪的产热细胞。关于产热脂肪组织的研究大量集中于阐述驱动白色脂肪细胞“褐脂化”的关键正向调控因子，而Gupta实验室之前的工作则从另一角度出发，发现了白色脂肪细胞内遏制褐脂化的关键转录因子ZFP423的关键作用。在正常白色脂肪细胞内，ZFP423通过与褐色脂肪细胞关键命运决定因子EBF2的直接相互作用，抑制了EBF2驱动的脂肪细胞褐脂化关键基因的表达，从而维持了白色脂肪细胞的细胞状态；而 Zfp423基因敲除释放了EBF2的转录活性，ZFP423缺失的成熟白色脂肪细胞在室温下即可自发转变为UCP1高表达的产热米色脂肪细胞【4】。基于这些研究基础，邵孟乐、张倩彬等运用CRISPR-CAS9基因编辑技术在小鼠Zfp423基因中特异引入单一碱基的突变，这一突变破坏了ZFP423与EBF2相互作用的能力。这一个碱基的改变即使得ZFP423无法抑制EBF2的转录调控活性，驱动了白色脂肪细胞内褐脂化相关基因的高效表达，使得成熟白色脂肪细胞转化为能够燃烧能量的米色脂肪细胞。在分子机制层面，在ZFP423突变的脂肪细胞内，基因组上脂肪细胞褐脂化相关基因的表观遗传修饰与染色质可及性发生显著改变，使得脂肪细胞核心转录因子PPARγ结合在褐脂化相关基因上，从而彻底改变细胞状态。

同时，利用这一ZFP423突变动物模型，实验人员进一步发现服用PPARγ激动剂罗格列酮的肥胖ZFP423突变小鼠的白色脂肪组织褐脂化程度明显增强，其脂肪组织的代谢健康水平显著提高；同时，罗格列酮对于肥胖小鼠的降血糖作用明显增强，并且其增加体重的副作用被明显改善。这些发现为如何在人体内塑造功能性的褐色脂肪组织提供了新的机制探索和可能途径，并为利用脂肪组织褐脂化相关机制提高PPARγ激动剂的药效做出了有益的尝试。

以上两项工作都已于近期发表于Genes & Development杂志上。第一部分工作被选为10月的封面故事，闪波博士和邵孟乐博士为该文章的共同第一作者【5】；第二部分工作于10月8日在线发表【6】，邵孟乐博士与博士研究生张倩彬为文章的共同第一作者，通讯作者均为Rana Gupta教授，同时上述工作得到UT Health安宇教授的大力协助。

原文链接：

http://genesdev.cshlp.org/content/early/2021/09/16/gad.348762.121.short

http://genesdev.cshlp.org/content/early/2021/10/07/gad.348780.121.abstract

制版人：十一

参考文献

1. Cohen, P. and S. Kajimura, The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nat Rev Mol Cell Biol, 2021. 22(6): p. 393-409.

2. Shao, M., et al., Cellular Origins of Beige Fat Cells Revisited. Diabetes, 2019. 68(10): p. 1874-1885.

3. Shao, M., et al., Pathologic HIF1alpha signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity. Cell Stem Cell, 2021. 28(4): p. 685-701 e7.

4. Shao, M., et al., Zfp423 Maintains White Adipocyte Identity through Suppression of the Beige Cell Thermogenic Gene Program. Cell Metab, 2016. 23(6): p. 1167-1184.

5. Shan, B., et al., Cold-responsive adipocyte progenitors couple adrenergic signaling to immune cell activation to promote beige adipocyte accrual. Genes Dev, 2021. 35(19-20): p. 1333-1338.

6. Shao, M., et al., ZFP423 controls EBF2 coactivator recruitment and PPARgamma occupancy to determine the thermogenic plasticity of adipocytes. Genes Dev, 2021.

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