摘要：
胃癌是一种难治性恶性肿瘤，发病率居世界第五，死亡率居世界第三。尽管各种治疗方案对改善晚期胃癌（AGC）的预后有很大作用，但生存期仍不理想。因此，开发新的治疗药物对改善长期疗效具有重要意义。抗体-药物偶联物（ADC）是一种创新和有效的抗肿瘤药物，由特异性靶向单克隆抗体、化学连接子和小分子细胞毒性载荷组成。
疗效强、毒性适中是其显著优势。但不可避免的是，该制剂存在耐药现象。本文系统综述了近年来
ADC药物在晚期胃癌治疗中的研究进展。
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，一直严重威胁着人类的健康，并且大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，预后相对较差。与传统医学治疗相比，抗体偶联药物(ADC)具有较好的靶向性，显著的抗肿瘤能力和较低的全身毒性，近年来受到广泛关注。ADC类药物主要由人源化的单克隆抗体（包括：IgG1，IgG2以及IgG4，其中人源化的单克隆抗体可以有效降低ADC类药物的免疫原性，减小副作用）、稳定的连接子（Linker）（保证ADC药物结构的完整性，使得细胞毒性药物不会被提前释放，减少脱靶效应并且当ADC药物被内化之后，连接子能够迅速被切割，使得细胞毒性发挥作用）、高效小分子毒性药物。对于一款ADC类药物来说相应靶点的选择尤其重要，近年来基于HER2、GCC、TROP-2、CLDN18.2以及HER3五种靶点的ADC药物（表1）在胃癌晚期的治疗中展现出一定的疗效，本文你将基于此进行综述。
HER2
在胃癌以及胃管癌的过表达占到15-20%，因此有不少用于治疗胃癌晚期的ADC类药物使用HER2为目标靶点，具体包括T-DM1, DS-8201a,以及RC48。
T-DM1是由Trastuzumab（曲妥珠单抗）偶联DM1（微管抑制剂）靶向HER2的ADC类药物，DAR值为3.5，目前FDA已批准该药物用于乳腺癌晚期的治疗。结合II/III期临床数据来看，T-DM1
对HER2+的
胃癌晚期患者的中位生存期为7.9个月，临床应答率为20.6%，就安全性来看，T-DM1诱导三级不良反应率较低（26%贫血，11%血小板减少症）。总的来说，相比于其他治疗手段，T-DM1并不能使患者具有较好的获益，这可能是由于HER2+在胃癌晚期表达异质性造成的。
DS-8201a同样是靶向HER2的ADC类药物，该药物以可切割四肽Linker连接了毒性药物DXd, DAR值为7-8。该药物在低表达HER2+的胃癌患者上也展现出较好的疗效。在一项与化疗药物对照实验的结果表明，使用DS-8201a治疗的患者组（125名患者）有10名患者预后达到CR（完全缓解），而化疗组（62名患者）无达到CR级别。从患者生存期中位数来看，使用DS-8201治疗的患者的生存期（12.5个月）显著高于化疗组的8.4个月。表明DS-8201a是治疗胃癌晚期患者的有效药物，并且于2021年1月被FDA批准用于治疗HER2+的胃癌患者。
RC48是由赫妥珠单抗，通过可裂解双肽Linker连接微管抑制剂（MMAE）所组成的ADC药物，DAR值约为4。结合一项II期临床实验结果来看，RC48对低表达HER2+的胃癌患者有一定疗效，其中中位生存期达到7.9个月。从安全性的角度看，RC48主要不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症以及感觉减退症，并且不良反应率与剂量关系明显，结合该临床实验，2.5mg/kg的注入剂量具有较好的安全性。2021年6月RC48获得中国国家药监局有条件上市，用于胃癌晚期治疗。
GCC在调节肠液、离子分泌以及抑制细胞增殖方面出具有重要作用，一项相关的解破学研究表明，与正常组织相比，GCC在恶性肿瘤组织表面高度表达，因此GCC逐渐成为ADC药物的靶点。TAK-264是一种靶向GCC的ADC药物，它是由IgG单抗通过可切割四肽连接子偶联MMAE所获得的。前期动物模型表明TAK-264对高表达GCC模型具有初步杀伤结果。根据临床实验结果，TAK-264主要呈现的副作用有恶性（占41%）、食欲减退（41%）以及疲劳（32%）和腹泻（27%）。而三级不良反应中性粒细胞减少和低钾血症的发生率分别为22%以及7%，表明TAK-264具有较好耐受性。入组的41名患者中，1名患者获得部分缓解，3名患者病情稳定，所有患者中位无进展生存期（mPFS）为44天，该结果表明，TAK-264对胃癌晚期患者展现有限的疗效，但是由于GCC在胃癌中高度表达，因此该靶点对胃癌晚期治疗仍然展现出较大的潜力。
Trop-2又称肿瘤相关钙信号转导器2，具有致癌性，促进癌细胞增殖和转移的能力。目前56%Trop-2高表达的胃癌晚期患者，出现预后不良的情况。
IMMU-132是由RS7、有效载荷SN-38和可切割CL2A连接子组成，DAR为7.6,目前IMMU-132由FDA批准的第一种用于治疗转移性三阴性乳腺癌。此外，现有I/II临床实验初步结果表明IMMU-132，对晚期胃癌患者展现出一定的疗效，此外另一种靶向Trop-2的ADC药物SKB264，在胃癌晚期阳性动物模型中展现出较好的安全性以及有效性，表明Trop-2是治疗晚期胃癌的有效靶点。更多数据在进一步研究中。
CLDN18.2参与维持细胞间的紧密连接，影响细胞旁离子的通透性。其特异性亚型的特性使其成为胃癌治疗的潜在靶点。CLDN18.2的成分LZ1904在体外表现出明显的选择性抗肿瘤能力，值得在体内进一步研究。然而，CLDN18.2的临床试验还处于初级阶段。
胃癌患者中HER3过表达与预后不佳有关。以HER3为靶点的新型ADC EV20/NMS-P945由EV20;硫炔吲哚(TEI) NMS-P528，;和一个可分裂的连接剂组成。临床前研究发现EV20/NMS-P945对胃癌细胞和小鼠异种移植瘤模型具有良好的抗癌活性，这表明该制剂可能是对抗HER3表达的胃癌的有效工具。
综上所述，目前靶向HER2、GCC、TROP-2、CLDN18.2以及HER3五种靶点的ADC药物，展现出一定的疗效，是其开发是肿瘤治疗的重大突破，也是日后晚期胃癌治疗的关键。在未来，优化每个ADC组件，更好地理解潜在的修改，可以使ADC个性化和精确。ADC的研究和开发将进一步改善晚期胃癌患者的预后疗效。
参考文献
[1] Wang N, Mei Q, Wang Z, Zhao L,Zhang D, Liao D, Zuo J, Xie H, Jia Y and Kong F (2022) Research Progress of Antibody–Drug Conjugate Therapy for Advanced Gastric Cancer.Front. Oncol. 12:889017.doi: 10.3389/fonc.2022.889017
[2] Shitara K , e t a l .Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) in Patients With Advanced HER2- Positive Gastric Cancer: A Dose-Expansion, Phase 1 Study. Lancet Oncol (2019) 20:827–36. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30088-9.
个人中心
我是园区
退出
