ALS首款小核酸药问世：穿越失败，渤健赌对未来？

“对于SOD1 ALS患者以及更广泛的ALS领域来说，这是一个重要的时刻。”——渤健负责ALS药物开发的高级医学总监Stephanie Fradette

在公布同比下降3%的第一季度营收财报之际，渤健迎来了一针强心剂。

4月25日，FDA加速批准渤健和Ionis公司开发的Qalsody（Tofersen）上市，并要求渤健对携带SOD1突变但尚未出现症状的患者进行额外的试验。 这是第4款获得FDA放行的肌萎缩侧索硬化症（ALS）疗法，也是全球首款治疗ALS遗传形式的药物以及首款针对ALS的小核酸药物。 业界预期，此次获批有望加速治疗这种致命的神经退行性疾病药物的开发。

如同坊间所冠“渐冻症”之名，ALS患者四肢、躯干、腹部肌肉会随疾病进展变得无力并萎缩，最终造成丧失自主运动能力。大多数ALS患者在首次出现症状的3-5年间，死于呼吸衰竭。

ALS目前仍然无法治愈，治疗重点是使用疾病改善疗法，最大限度地提高生活质量。Tofersen之前，美国用于ALS的药物仅有三种，分别是上世纪90年代获批的利鲁唑（赛诺菲）、2017年获批的依达拉奉（日本三菱田边，其口服混悬剂获于去年5月获FDA批准），以及于去年9月获批的Relyvrio（Amylyx）。

Tofersen的闯关并不算顺利。去年7月NDA获得受理后，渤健不久就报告了III期试验的结果不利，市场对这款疗法的态度一度走低。好在今年3月，FDA专家委员会一致投票支持Tofersen的加速批准。

但拿到FDA通往商业化的“门票”后，属于渤健的荣光会洒下吗？

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ALS首款ASO疗法

Tofersen与先一步获批治疗ALS的Relyvrio仿佛难兄难弟。Relyvrio在II期试验中显示出统计学意义，但与神经纤维水平没有相关性，III期试验仍在进行中；而Tofersen在III期试验中失利，但对神经纤维有影响。

2018年，渤健从Ionis引进Tofersen这款反义寡核苷酸类（ASO）药物，向ALS发起挑战。作为一种跟遗传因素有关的疾病，ALS患者特定基因突变，会导致一种名为SOD1的蛋白质积累到有毒水平，最终会损害神经系统，引起ALS。

根据渤健的数据，全世界只有几千人被诊断出患有这种SOD1突变，约占全球16.8万ALS患者的2%。而在美国，这个数字更小，大约仅有330人受到SOD1突变的影响，从诊断出这种罕见的ALS到死亡的中位生存时间是2.7年。

鉴于有限的市场规模，硅谷银行证券分析师认为，Tofersen的最高销售潜力约为3亿美元。

目前，Tofersen正开发用于治疗SOD1 ALS，它可以通过诱导RNase H酶介导的SOD1信使RNA降解来减少SOD1蛋白合成。

2022年9月发表于《新英格兰医学杂志》上的III期VALOR试验数据显示，与安慰剂相比，Tofersen导致脑脊液中SOD1浓度和血浆中神经丝轻链蛋白（NfL）的浓度降低更大。在I期、II期临床试验中，鞘内输注Tofersen也显示出其耐受性良好，且可显著降低SOD1-ALS患者脑脊液中SOD1蛋白水平。

具体来说，VALOR试验中，共有72名参与者接受了Tofersen治疗（39名患者预计疾病进展更快），36名患者接受了安慰剂治疗（21名患者预计进展更快）。与安慰剂相比，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%至38%。

在试验的第28周，接受Tofersen治疗的患者NfL水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。一项正在进行的Tofersen研究得到了类似的结果：随着时间的推移，在III期试验中接受Tofersen治疗的患者保持着较低的水平。

FDA在审查中补充说，在III期试验中使用安慰剂，但在扩展研究中改用Tofersen的患者，NfL水平下降了44%。

专家委员会此前表示，Tofersen减少NfL可能显示该药对SOD1-ALS患者有临床益处。

快速进展亚组VALOR的主要和次要终点，图源：解冻专家

虽然VALOR试验中，ALS功能评定量表（ALSFRS-R）测量的主要终点没有达到统计学意义，但从疾病活动和临床功能的多个次要和探索性测量终点中可以看出，Tofersen是有益的，且在多个次要终点和探索性终点中观察到疾病进展减缓的迹象。

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坎坷与希望之路

公开数据显示，全球ALS的发病率为（每年新增病人比例）为1.9/100000，而患病率（现有病人占总人口比例）则为4.5/100000。尽管属于罕见病，近年ALS药物的市场份额还是呈逐年增长的趋势。根据datamintelligence的统计，2018年ALS的全球市场为5.37亿美元，预计2026年达8.85亿美元。

高定价、低竞争的特征，也促使MNC在内的越来越多药企入局ALS赛道，例如诺华、罗氏、NeuroSense Therapeutics以及国内的海思科等。

可惜，“下海”的不少，但“上岸”的不多。更多的在研产品，在潮落之后被留在了沙滩上。

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Reldesemtiv试验终止

3月31日，细胞动力学（Cytokinetics）公司宣布，将停止ALS的III期COURAGE-ALS试验，因为其候选药物Reldesemtiv未能通过第二次计划中的中期分析。

Reldesemtiv是新一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂（FSTA）小分子候选药物，可减缓钙从快速骨骼肌纤维中的调节肌钙蛋白复合物中释放的速率。反过来，这种作用机制使Reldesemtiv能够使肌层对钙敏感，并改善肌肉收缩力。

试验结果显示，与安慰剂相比，根据ALSFRS-R量表衡量，Reldesemtiv不能显著改善疾病的严重程度。在关键的次要终点中，Reldesemtiv也未能显示出获益。

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苦研19年的疗法宣告失败

2022年11月，BrainStorm Cell Therapeutics收到FDA的RTF（refuse to file）信函，直接宣布其ALS疗法NurOwn的“死刑”。

NurOwn是一款自体MSC-NTF干细胞疗法，通过诱导自体骨髓的间充质干细胞（MSC）分化成可以分泌神经营养因子（NTF）的间充质干细胞，可有效地将多种NTF和免疫调节细胞因子直接递送至损伤部位，引起所需的生物学效应，并最终减缓或稳定疾病的进展。

虽然在审批的过程中，BrainStorm为捍卫自家药物与FDA进行过多次“对线”，但结果并没有什么改变。

从NurOwn的失败看来，干细胞治疗想要应用于临床仍然是困难的：干细胞的类型和来源不同，ALS患者病程进展不同，其治疗效果各不相同，有必要进行更多的大样本临床试验。也许未来新思路和技术的出现，会让利用干细胞疗法改善ALS患者认知功能的巨大潜力得到释放。

当然，也有一些值得期待的在研药物。Tofersen的成功，或许将刺激后来者的更多探索。

2023年1月，uniQure和Apic Bio共同宣布，双方就APB-102的全球开发达成许可协议。uniQure获得了APB-102开发和商业化的全球权利。该产品是一种新型的，一次性的鞘内给药基因疗法，用于治疗SOD1 ALS。目前，FDA已经批准了APB-102的IND，并授予孤儿药和快速通道指定。

2022年5月，Denali Therapeutics和赛诺菲启动CNS渗透性RIPK1小分子抑制剂在ALS中的II期临床研究。此外，赛诺菲还计划启动在MS中的II期临床。据悉，SAR443820已获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。

WAVELife Sciences的WVE-004是一款针对C9orf72基因突变导致的ALS和额颞叶痴呆（FTD）的ASO药物，可能成为对ALS抗遗传因素的一种药物。目前，该公司正在开展WVE-004一项针对42名与C9ORF72相关的ALS或FTD患者的I/II期安全性研究。

此外，在AAV基因疗法、Treg细胞疗法、抗体药物等领域，也都有药企忙碌的身影。于ALS患者本身而言，他们还会接受一些支持性治疗，比如无创通气、胃造口术等，以减轻病程中的痛苦。

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仍不明朗的未来

Tofersen的获批，处在渤健变革的关口。

渤健至今的旅程多少带着些悲情色彩。据外媒透露，出于公司业务战略和收支调整，渤健已于4月开启了新一轮裁员，可见Aduhelm的后劲仍在。

成立于2003年的渤健，目前的核心管线覆盖包括ALS、MS、AD在内的多种CNS疾病。但由于CNS疾病是缓慢的退行性疾病，大部分的发病机制并不明确，这一方面限制了药物研发只能对疾病的症状进行治疗，另一方面也导致了试验设计困难。

CNS尽管“难啃”，但市场不可小觑。根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。

不过，在经历了多次撞南墙的失败后，很多药企相继撤出CNS领域，转而投向肿瘤和免疫产品——渤健似乎成了例外。曾经多么斗志昂扬地冲向AD领域，推出近20年的首个新药Aduhelm，当下就有多么落寞地消化这款引起争议的疗法的“后遗症”，裁员、出售股权等一系列“救火”措施让人唏嘘不已。

渤健依然在坚持，目前的研发管线仍偏重CNS领域。但创新业务尚未见多少起色，且随着仿制药竞品的出现，渤健近年来的行路越发有些吃力。

为自救，渤健布局了biosimilar、CMO服务，但显然这步棋并不明智。Biosimilar并不是未来，而CMO业务也很难比肩三星、Lonza和勃林格殷格翰。在发布2022年财报之余，渤健终止与诺诚健华的合作也让业界猜测公司内部现金流紧张的问题。

这次Tofersen的成功闯关，给在峭壁上攀爬的渤健暂时递上了一份安全绳索，但因其市场潜力较小，或许不太可能对渤健的业务有太大帮助。

目前来看，渤健还有其他故事可讲。AD领域显出点点亮光的Lecanemab，或将成为下一个值得期待的好消息。

3月6日，卫材与渤健共同宣布，FDA已受理Lecanemab的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予其优先审评，以将Lecanemab用于AD的加速批准转为完全批准，PDUFA日期为2023年7月6日。

不过由于前车之鉴，Lecanemab后续的商业化以及保险覆盖问题并不是能轻松面对的问题，这个议题放在Tofersen上同样适用。而对于Lecanemab，业内人士的观点也比较保守。据华尔街业内人士称，Lecanemab或将能够产生数十亿美元的年销售额，但前提是它能够克服Aduhelm口碑不佳的挑战。

另一款可能将作为渤健重点推出的产品Zuranolone，也已获得了FDA的优先审评资格。Zuranolone由Sage与渤健合作开发，其用于治疗重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD）的上市申请已于今年2月获得FDA受理，PDUFA日期定为今年8月5日。

渤健首席执行官兼总裁Christopher Viehbacher在2022年财报的电话会议上曾表示，“在神经科学中，疾病通常进展缓慢，因此收集证明药物按预期起作用所需的证据可能需要长期、大规模和昂贵的临床试验。比如针对多发性硬化症，今后渤健预计会将用于销售和营销这一疾病专营权的部分资源转移到其他药物。可以预见，渤健未来将更深入地涉足免疫紊乱、精神疾病和罕见疾病领域”。

对于MS领域，渤健也仍在发力，旗下共有3款新药进入临床I期阶段，分别为BIIB107、BIIB091和BIIB061。

BIOGEN旗下MS产品管线情况，图源：MS Portfolio

Tofersen获批同日公布的2023年第一季度业绩报告显示，渤健营收24.63亿美元，同比下降3%。与此同时，渤健还对其研发管线进行较大范围调整：暂停多项卒中相关研究、重新集中于基因治疗以推进基础技术研究。

如此而言，渤健的未来形势依旧不算乐观。

参考文章：

1、ALS三期研究的最新进展；罕见病信息网

2、渤健领先优势退去，制药巨头持续加码，$百亿多发性硬化市场或被重塑？；药渡Daily

3、渐冻人”的春天还有多远？Albrioza背后血与蜜之地；同写意

4、FDA advisors vote against effectiveness of Biogen’s ALS drug for rare and aggressive form of the disease；CNBC

5、总营收约102亿美元、销售额跌幅近10%，渤健财报公布后新任CEO计划重组管线并削减多个项目；生辉

6、FDA awardsBiogen's ALS drug Qalsody an accelerated approval, following its experts' feedback this time；fiercepharma