畅谈mRNA技术全流程5：为什么西天取经一定要师徒五人？mRNA药物研发平台化之辩

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关键词：研发

资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2021-12-11

回到mRNA技术，通过前面三篇文章，我们已经详细讨论了mRNA的三个关键方面： 靶点设计、化学修饰及序列优化。 这三点对于mRNA技术实现来说至关重要，但对于mRNA的药物研发上市来说，这是远远不够的，还需要其他的能力。

在探讨mRNA药物研发技术之前，不妨来思考一下这个问题：为什么西天取经一定要师徒五人？

玄奘法师立下宏愿时，他一定会意识到西去的路途必会经历重重艰险，当如来为唐玄奘定下九九八十一难这一数字时，一定是精心设计过的：山、水、妖乃是外部劫难；人、心、禅为内心劫难。

这决定了取经任务的性质：平台型任务。

很明显，这样的任务是无法仅由玄藏法师的磐石宏愿和悟空的筋斗云突破的，它一定需要有八戒的穿针引线，需要白龙马的负重向前，也需要沙僧的任劳任怨。

这师徒五人其实就是将各自的能力组合在一起，缺一不可。

取经团队成为平台化。

与取经的任务一样， mRNA药物研发也是一个平台型任务。

系统性免疫学研究、高效特异递送系统的使用、合成工艺的选择、稳定的中试、供应链的整合等。都是矗立在mRNA药物研发成功面前的道道劫难。

所以，与西取真经的团队一样， mRNA药物研发能力需要平台化。

这就是mRNA药物研发平台化的底层逻辑。

图片来源于网路

理想中mRNA药物研发的平台应该是什么样？

需要有三个重要的子研发平台：

1、mRNA核心技术研发子平台

这个子平台就是mRNA技术的集中实现；它需要有深厚的系统免疫学和分子生物学研究作为基础，并掌握核心科技；也能够高屋建瓴的引导整个mRNA药物研究，完成靶点设计、化学修饰和序列优化，最终研制出高免疫激活性、高特异性、高稳定性、高安全性的核心mRNA;

毕竟，mRNA药物的核心是mRNA。

2、递送系统技术研发子平台

关于递送系统，在我这一系列的文章中并没有单独的篇幅介绍，并不是递送系统不重要，而是由于新冠疫苗的火热，对于递送系统，特别是纳米脂质体递送系统的分析及介绍汗牛充犊。但是，请大家一定注意：mRNA药物的递送系统远不只纳米脂质体一种。例如，在我国国内企业的最新临床试验中，以树突状细胞（DC细胞）为载体的mRNA-TAA肿瘤细胞疫苗就获得了令人鼓舞的结果。相关的信息可轻松查到，我这里就不再赘述了。

所以，在递送系统技术的研究子平台上，除了要研究目前流行的脂质体载体递送系统研究以外，还要有细胞载体递送系统的研究，眼光长远的甚至要有细菌载体递送系统的研究，及人工合成细胞载体递送系统。

3、生产工艺优化技术研发子平台

mRNA药物是一种药物，如果不能稳定及大规模的生产，一定是无法满足治疗需求的，这个子平台就是要将存在于图纸上的蓝图，真正转化为现实。对于mRNA药物的生产工艺来说，关键点很多。我个人认为对于连续性生产工艺的研究及从小试到中试的平稳过渡是及其重要的，这两点对于实际药物投产后的产能放大储备有着非常重要的意义。

三角是最稳定的形态，而mRNA核心技术研发子平台，递送系统技术研发整合才能够保证mRNA药物研发的成功。

所以，理想的mRNA药物研发平台的形态就在眼前。

mRNA药物研发平台化之后会有什么变化？

将带来两大优势：

1、可延展性

从本质上说，mRNA药物的核心是统一的，就是目标mRNA。载体技术可以根据不同的疾病进行选择：脂质体、细胞或是其他；生产工艺可以微调，生产模块化的连续性及产能放大的差异相对细微。在此基础之上对于一系列候选药物或疫苗的开发，均具有共享的技术和产品特征，并且从专利共享的路径角度来说，可延展性也将带来更大的获益。

以刚成为值得关切的新冠变异株（Variant of Concern, VOC）的奥密克戎（Omicron）为例。核酸疫苗平台的技术特点和独特优势使其能成为快速有效应对这类病毒突变的最佳武器。mRNA平台无需更改生产流程与工艺，也无需获取及培养奥密可戎变异株，只需得到新毒株的基因序列信息即可迅速设计、合成、制备新的mRNA-LNP疫苗。两家全球领先的mRNA疫苗公司在奥密可戎正式升级为VOC的48小时内就发布公告：能在2天内完成针对奥密可戎的新疫苗的设计，并在100天内推到临床供应阶段。这样的疫苗制备速度是史无前例的，对未来其它传染病大爆发提供了有力的应对手段，是现有的其它任何疫苗制备技术无法比拟的。

2、有效分散风险

对于药物研发来说，最大风险来自时间。药物的传统研发，从化合物发现到最终获批需要10年左右，研究风险、政策风险、决策风险都可能随着研发时间的拉长形成沉没成本。

东方不亮，西方亮。

mRNA药物研发平台化，将大大有利于扩展管线、研发不同疾病的预防或治疗产品，并从技术源头更有效的分散风险。

mRNA药物的研发是一个系统工程，跨学科、跨领域的工程，新兴的技术与学科进步在这块园地中百花齐放。

平台化的业态导致，在mRNA药物的研发领域可能并没有所谓的“ 先发优势”，拥有深厚技术积淀和基础的公司有可能凭借着平台化之后的快速迭代效应，达成在这个赛道中的 “弯道超车”。

面对这样的状况，mRNA研发机构及企业方兴未艾，资本热潮也风起云涌，但是在这里提醒资本及各家机构：

弯道超车的前提是，积累与敬畏；

积累免疫学、生物学等领域的基础前沿研究，敬畏科学；

积累纳米工程、生物材料领域的前沿发展，敬畏技术；

积累动物试验、临床试验的每一次结果变化，敬畏生命；

积累前人的成功经验与专利的结晶，敬畏失败。

写在最后

回顾本系列文字撰写的初衷在于理清 mRNA技术与药物研发的核心，梳理mRNA技术的关键步骤，但是在动笔之后发现，整个mRNA技术及药物研发有尚有很多角度和内容需待讨论，对于笔者来说也是一个再次学习的过程，也更加认识到自己对于这个领域理解还有空白。如果在文中出现的谬误或观点上的差异，有希望诸位读者不吝赐教。

再次感谢中国药学会药学服务专业委员会委员栗世铀教授、中科院纳米生物效应与安全性重点实验室研究员王浩教授对《畅谈mRNA技术全流程》系列文章内容做出的贡献。

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