爱之索及丨幸兵、王海军教授谈肢端肥大症规范治疗与兰瑞肽ATG临床价值

王海军 教授

中山医科大学附属第一医院神经外科主任

垂体瘤诊治中心主任

广东省医学重点实验—垂体肿瘤研究实验室主任

博士研究生导师
中国垂体腺瘤协作组第三届专家委员会组长
中国医师协会神经外科分会常务委员
广东省医学会神经外科学分会主任委员
广东省医师协会神经外科医师分会名誉主任委员
中华医学会神经外科分会委员
精通神经外科疾病的治疗，主攻垂体肿瘤等鞍区肿瘤发病机制、生物学特点及治疗研究

对鞍区病变的手术治疗有很深造诣

幸 兵 教授

北京协和医院神经外科

主任医师 教授 博士研究生导师
北京协和医院垂体专业组组长
中国垂体腺瘤协作组专家、国际垂体协会会员
多个国内核心期刊的编委和审稿专家
以第一作者和通讯作者在国内外学术期刊发表论文100余篇，

其中SCI收录论文80余篇
从事垂体疑难病的临床工作20余年

目前我国肢端肥大症的发病率是怎样的？其治疗现状如何？

幸兵教授：我国幅员辽阔，区域差异大，目前尚缺乏关于肢端肥大症发病率与患病率的权威数据。参考国外的统计学资料，肢端肥大症的发病率约为每年2.8~11.0例/百万人，患病率为28~137例/百万人。值得注意的是，有部分罹患该疾病的患者未及时就诊或延迟诊断，因此实际发病与患病人群应该比以上数据更高。

肢端肥大症有95%~98%是由垂体生长激素瘤引起的，导致血中生长激素（GH）与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）升高，引起患者出现面容改变、手足肥大、血糖血脂升高、骨关节病等多系统代谢紊乱症状。

目前肢端肥大症诊疗存在的问题，首先是疾病的延误诊断，据北京协和医院的一项统计显示，肢端肥大症患者从开始出现症状到得到确诊的平均间隔长达76个月，约为6~7年；其原因一方面是由于很多医生没有经过罕见病诊疗的相关培训，对肢端肥大症的早期症状较难鉴别，另一方面是患者对疾病的认知不足，在肢端肥大症出现早期症状时，如肢端肥大症心肌炎、呼吸系统（睡眠呼吸暂停综合征）、骨性关节炎、代谢系统症状（糖尿病、高血脂）等各系统的症状，没有及时到神经外科、内分泌科就诊，也会导致诊断的延误。我们现在提倡肢端肥大症MDT诊疗模式，就是希望相关科室能够重视肢端肥大症，给患者提供及时准确的诊断和治疗。

其次是需要进一步提高疾病的规范诊疗和个体化诊疗，比如对于有多种严重并发症、肿瘤体积较大的患者，建议先进行生长抑素受体配体（SRLs）治疗，以缓解并发症、减轻麻醉风险、缩小肿瘤提高治愈率等；另外，目前临床统计显示，肢端肥大症治疗的生化治愈率约55%~60%，任何单一治疗手段都难以取得完全满意的临床疗效，因此我们更要提倡多学科合作，给每个患者提供个体化、定制化的治疗方案。

由中国垂体腺瘤协作组更新的《中国肢端肥大症诊治指南（2020版）》即将发布，指南对肢端肥大症的临床诊疗具有重要指导作用，能否请您就此谈谈在新版指南中药物在肢端肥大症治疗中的地位？

王海军教授：要讨论任何一种治疗手段在疾病治疗中的作用，首先需要明确疾病的治疗目的。肢端肥大症的治疗目的主要包括四点：第一，完全切除肿瘤或缩小肿瘤体积；第二，使异常升高的GH及IGF-1水平恢复正常；第三，消除或减轻因GH过度分泌而导致的全身多系统代谢紊乱；第四，尽可能维持垂体的正常功能。为了达到以上治疗目标，国内外专家共识的治疗方法包括手术、药物治疗和放射外科治疗等。

目前药物治疗在以下患者的治疗中发挥重要作用：第一，对于术前一般情况较差，特别是存在多系统合并症、不能立即手术的患者（如难治性高血压、睡眠呼吸暂停综合征、血糖异常等）；第二，对于肿瘤体积较大，尤其是有海绵窦侵袭的患者，药物治疗能够有效缩瘤，提高全切除率；第三，对于术后生化指标未完全控制的患者，需要通过长期用药控制生化水平；第四，药物治疗可作为放疗过渡期的治疗选择。药物的长期应用与规范随访都至关重要。

随着兰瑞肽ATG成功进入国家医保报销目录，我想药物治疗将在肢端肥大症治疗中的作用会越来越重要，这会给患者带来更大的福音。

兰瑞肽ATG于2019年在国内上市，并在今年3月1日正式执行国家医保报销，其在国外已有多年临床应用经验。能否请您谈谈兰瑞肽ATG的特点和价值？

幸兵教授：肢端肥大症的药物治疗，的确是术后GH水平未达标患者的有力治疗方案，能明显缓解肢大相关症状，降低生化水平，但根据中国肢端肥大症白皮书的调查，对于需长期用药的患者来说，价格昂贵、取药途径不通畅和注射便捷性待提高等依然是当下亟待解决的问题，其中药物费用占肢大治疗费用的68%，成为长期治疗的沉重负担。值得欣喜的是，兰瑞肽ATG的问世为患者提供了一种便捷性、有效性和安全性的治疗新选择。最近发生的很令人高兴的一件事，就是兰瑞肽ATG正式进入医保报销目录，它是长效生长抑素兰瑞肽的预充式注射剂型，包括90mg和120mg规格，通过深部皮下注射达到缓释作用，我认为兰瑞肽ATG的最大优势主要在四个方面：第一，预充式注射方便，操作非常简单；第二，深部皮下注射，药物释放和吸收较快；第三，采用独特纳米管技术，药物浓度高，达到缓释长效的作用；第四，120 mg剂型可延长给药间隔至6或8周，患者治疗依从性更高。

在肢端肥大症的主要治疗目标上，兰瑞肽ATG为肢端肥大症患者带来了哪些获益？

王海军教授：兰瑞肽ATG是纳米水凝胶剂型，去年在中国上市，其临床治疗优势主要在于以下几方面。

首先，兰瑞肽ATG包括90 mg与120 mg两种剂量，可延长给药间隔至6~8周，为肢端肥大症患者提供了更加便捷的治疗选择。

其次，兰瑞肽ATG使用更方便，相较于既往的深部肌肉注射，兰瑞肽ATG通过深层皮下注射即可完成给药，提高了患者的治疗依从性。

最后，在临床疗效上兰瑞肽ATG也非常不错， PRIMARYS等研究已证明，患者在应用兰瑞肽ATG后GH和IGF-1控制至正常水平的比例较高，治疗12周、24周和48周后，GH水平达标比例分别为62.4%、66.7%和77.8%，IGF-1水平达标比例分别为35.3%、41.0%和50.0%。同时，研究也证明了兰瑞肽ATG较好的缩瘤效果，在治疗第12周时，即有54.1%的患者肿瘤体积缩小≥20%。因此，在生化水平控制和缩小肿瘤体积方面，兰瑞肽ATG都体现了治疗优势。