孟丹/蓝斐合作团队揭示转录因子与表观遗传因子协同调控干细胞命运决定的机制

责编 | Qi

 

细胞的命运决定受到转录因子与表观遗传因子的协同调控，例如胚胎干细胞的多能性维持，既需要关键转录因子的正确结合（如OCT4, SOX2, NANOG等），又需要对启动子和增强子活性的精确调控，两者密不可分。它们如何协同作用是亟需解决的科学问题。基因的启动子、超级增强子和过度活化的增强子上，都会有组蛋白甲基化H3K4me3及附近的H3K4me1的共同存在【1】。那么这两种甲基化状态，到底是不同的甲基化酶催化出了不同的产物，还是由同一种甲基化酶的催化活性/催化时间发生变化的结果，也是一个非常值得研究的问题。

 

转录因子BACH1（BTB and CNC homology 1）属于碱性亮氨酸拉链蛋白家族成员，其广泛存在于哺乳动物各种组织中，参与调控基因的转录。复旦大学基础医学院孟丹教授的团队前期在Science Advances杂志上发表的研究中【2】，发现BACH1是干细胞维持自我更新和决定谱系分化的关键调控因子。以往研究发现BACH1可以直接在体外让DNA成环【3】，但是BACH1是否在体内参与调控染色质环和下游基因转录进而维持干细胞多能性还不清楚。

 

2021年1月27日，来自孟丹教授团队与生物医学研究院的蓝斐研究员团队合作，在Nucleic Acids Research杂志在线发表题为“BACH1 recruits NANOG and histone H3 lysine 4 methyltransferase MLL/SET1 complexes to regulate enhancer-promoter activity and maintains pluripotency”的文章，发现BACH1可以分别直接结合转录因子NANOG和表观遗传因子H3K4甲基化酶MLL/SET1复合物，共同招募它们到染色质上（尤其是染色质环的锚点处），调控基因启动子和增强子的H3K4me3水平，调控下游基因（尤其是多能性基因）的转录活性，进而维持小鼠胚胎干细胞多能性。

 

干细胞中NANOG和H3K4甲基化酶MLL/SET1复合物可以相互作用，但敲除BACH1基因会显著破坏这种相互作用，并且降低它们在染色质上（尤其是染色质环的锚点处）的结合，降低H3K4me3水平，降低增强子活性与下游基因转录活性。这提示BACH1像桥梁一样，沟通了NANOG和MLL/SET1复合物，共同调控启动子-增强子活性。

值得注意的是，BACH1结合了小鼠胚胎干细胞中约70%的超级增强子，尤其是多能性调控基因所在的超级增强子（如Zfp42/Rex1和Lif）。这些超级增强子上有H3K4me1和H3K4me3共存（包括启动子区与非启动子区）。而敲除BACH1基因后，则会发生H3K4me3下降和H3K4me1的上升，同时伴随着MLL/SET1复合物的结合强度下降。这提示H3K4me1和H3K4me3的转换，可能是由于同一种甲基化酶的催化活性/催化时间发生了变化导致的。此外，研究人员也发现BACH1可以调控糖酵解和氧化磷酸化的很多基因，而代谢类型的转换也被认为是干细胞命运决定的一个重要调控方式。

 

这项研究揭示了BACH1与转录因子NANOG和表观遗传因子MLL/SET1复合物协同作用，调控启动子-增强子环的组蛋白修饰与活性，进而维持胚胎干细胞多能性，证实BACH1在维持胚胎干细胞多能性和决定干细胞命运中发挥关键作用。这项研究结果对于干细胞命运调控的基础理论研究具有重要的科学意义。

 

复旦大学的牛琮、王司清、郭阶雨、魏香香、贾孟萍是论文的共同第一作者，复旦大学孟丹教授和蓝斐研究员是共同通讯作者，复旦大学为第一作者单位。

 

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nar/gkab034

复旦大学孟丹教授课题组博士后招聘

 

课题组简介

孟丹教授是复旦大学基础医学院生理与病理生理学系副主任，上海市优秀学科带头人，复旦大学卓识杰出人才。主要从事心血管疾病发病机制及转化研究。以第一或通讯（含共同）作者发表SCI 论著20余篇，包括Circulation Research，Science Advances， Nucleic Acids Research, Cardiovascular Research等。主持科研项目十余项，包括国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家自然科学基金项目6项和国家863计划子项目等，获上海市自然科学二等奖（第一完成人），授权中国发明专利4项。担任中国微循环学会常务理事、中国病理生理学会心血管医学专业委员会委员、血管专业委员会委员等学术职务。培养的博士后获得上海市“超级博士后”并出站后留校工作。本课题组依托上海市“地高建”重点创新团队和复旦大学的顶尖科研平台。课题组目前有充足的经费和非常有前景的课题，因科研工作需要，现公开招聘博士后若干名。

 

研究方向

1. 类血管器官研究。

2. 血管再生修复的调控机制及干预。

3. 干细胞分化心血管细胞的分子机制及应用。

4. 心血管重构的分子机制及干预。

 

招聘要求

1. 具有国内外知名大学或研究机构授予的相关专业博士学位，年龄不超过35岁。

2. 具有较强细胞分子生物学、基因/转录/蛋白组学、生物信息学、单细胞技术、心血管疾病动物模型背景者优先。

3. 热爱科研、责任心强、身心健康、有团队合作精神，有独立从事科研工作的能力；已发表一作SCI论文（IF大于5）。

 

个人待遇

复旦大学对入选者提供有竞争力的薪酬待遇，工作突出者待遇从优，给予额外补助和津贴。复旦大学基础医学院将优先推荐申请人社部“博新计划”和上海市“超级博士后计划”。博士后提供住房申请和子女入幼儿园机会。

 

应聘材料：

1. 提供详细的个人简历，包括教育经历（本科、硕士、博士等）、主要科研工作内容、发表论文、专利清单、获奖情况等。

2. 博士论文、博士毕业的证明材料，并提供1-3篇有代表性的论文全文。

 

联系方式

Email发至：dmeng@fudan.edu.cn，邮件请注明 “应聘博士后”，经审核合格，我们会将面试的具体时间、地点及有关事项通知有关应聘人员。

 

参考文献

1. Shen, H. et al. Suppression of Enhancer Overactivation by a RACK7-Histone Demethylase Complex. Cell 165, 331-342, doi:10.1016/j.cell.2016.02.064 (2016).

2. Wei, X. et al. Bach1 regulates self-renewal and impedes mesendodermal differentiation of human embryonic stem cells. Sci Adv 5, eaau7887, doi:10.1126/sciadv.aau7887 (2019).

3. Yoshida, C. et al. Long range interaction of cis-DNA elements mediated by architectural transcription factor Bach1. Genes Cells 4, 643-655, doi:10.1046/j.1365-2443.1999.00291.x (1999).