大咖谈| 王峰教授：双艾方案写进CSCO诊疗指南，食管癌二线治疗再添新方案

近期，2021版《中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》重磅发布，新版指南基于多项最新循证证据，在食管癌诊治方面进行了诸多更新。其中，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在新指南中大放异彩，在远处转移性食管癌一线及二线治疗中共获得4项推荐：在远处转移性食管癌一线治疗中，卡瑞利珠单抗联合化疗被列入II级专家推荐，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗的四药联合方案被列入III级专家推荐。在二线治疗中，卡瑞利珠单抗单药治疗仍为I级专家推荐方案，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(简称“双艾方案”)新增为III级专家推荐方案。

双艾方案此次得到指南推荐是基于郑州大学第一附属医院樊青霞、王峰教授牵头开展的一项II期临床研究的结果。在该研究中，“双艾方案”二线治疗食管癌的客观缓解率(ORR)为43.3%，疾病控制率(DCR)高达93.3%，中位无进展生存(PFS)超过7个月，1年总生存(OS)率达到50%以上。这一出色数据相较于既往免疫单药二线治疗实现了新的提升。

近日，王峰教授接受媒体专访，介绍本研究的开展背景，解读研究出色数据的意义和影响，并就食管癌免疫治疗的未来趋势给出宝贵看法。现整理访谈精彩内容，以飨读者。

王峰教授采访视频

王峰教授：在2021版《CSCO食管癌诊疗指南》中，双艾方案作为食管癌二线及以上治疗的Ⅲ级专家推荐方案写入指南，成为指南更新的亮点之一。

2019年是中国食管癌免疫治疗的元年，三项大型随机对照研究，KEYNOTE-181、ESCORT和ATTRACTION-03研究，评估了PD-1单抗单药二线治疗晚期食管癌的疗效，结果均显示PD-1单抗相较于化疗有更好的生存获益。基于上述研究结果，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南和CSCO指南均将免疫治疗作为晚期食管癌二线治疗的新标准。尽管免疫治疗在食管癌领域开局良好，但我们也清楚地看到免疫单药治疗的生存获益仍有很大的提升空间，研究者们期望能够进一步提高治疗的有效率。

基于此，本院在国内率先开展了免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)应用于晚期食管癌二线治疗的研究。在具体药物的选择上，基于双艾方案在非小细胞肺癌、肝癌和宫颈癌等瘤种中均取得了理想效果，因此我们决定将该方案用于食管癌的治疗中。

本项多中心Ⅱ期临床研究在全国9个中心共招募46例ECOG评分为0~1分的食管鳞癌晚期患者，接受卡瑞利珠单抗加阿帕替尼二线治疗。最新数据显示，ORR为43.3%，DCR高达93.3%；中位无进展生存(PFS)超过7个月，1年OS率＞50%。无论是在近期有效率还是远期生存方面，双艾方案均较免疫单药有了大幅提升。在安全性方面，双艾方案是去化疗的治疗方案，对于体力状态较差无法耐受化疗的患者而言，有更好的耐受性，也因此能获得更长的生存获益。

本研究的出色结果表明，PD-1单抗联合抗血管生成治疗具有“1+1＞2”的效果，也预示着这一联合治疗模式将成为晚期食管癌二线治疗的新标准。本研究得到2021版《CSCO食管癌诊疗指南》的推荐，又成功入选2021年ASCO GI大会，可以说受到国内外食管癌领域同行的广泛认可。目前研究仍在随访当中，期待后续更新数据有更多惊喜。

王峰教授：本研究中双艾方案呈现出三大亮点，一是有效率非常高，二是远期生存数据表现出色，三是耐受性很好。回顾以往的食管癌二线临床研究，免疫单药的ORR和DCR分别为20%以下和46%以下，双艾方案的ORR达到43.3%，DCR则高达93.3%，这两个数据均提高了1倍。以往免疫单药的中位PFS在1.7~2.2个月，双艾联合方案则超过7个月。此外，研究纳入的晚期食管癌二线治疗的患者，体力状况大多较差，该方案良好的耐受性可给患者带来较长生存获益。

双艾方案较免疫治疗单药的显著优势，与抗血管生成联合免疫治疗的协同机制有着密切关系。肿瘤微环境与肿瘤的发生、生长及转移有着密切关系，化疗、放疗等治疗手段可以令肿瘤退缩的同时释放大量的抗原，引起肿瘤免疫原性细胞死亡。阿帕替尼是小分子多靶点TKI，不仅可以作用于血管内皮生长因子(VEGF)，令肿瘤血管正常化，也可以重塑免疫微环境。有研究显示，250 mg低剂量阿帕替尼能增加肿瘤间质中T细胞浸润的数量，同时改造肿瘤，起到很好的免疫调节作用。而免疫检查点抑制剂可促进肿瘤血管正常化、免疫重编程和肿瘤血管正常化的强反馈回路，进而促进免疫介导的肿瘤根除。

综上所述，阿帕替尼与免疫检查点抑制剂在理论上能够发挥协同增效的抗肿瘤作用。未来，我们也计划针对双艾联合的增效机制方面开展更多探索。

王峰教授：食管癌免疫治疗时代已经开启，但新时代也面临着新挑战。为应对免疫单药治疗有效率有限的困境，寻找有效的生物标志物和尝试新的联合治疗模式是两种热门策略。

对本中心来说，双艾方案的成功给我们带来了信心，未来将会在这一成果的基础上继续深入，探索双艾方案在晚期食管癌一线治疗和可手术患者新辅助治疗中的疗效。此外，免疫治疗继发性耐药的后线治疗也是临床研究的方向，我们正在探索对于一线接受免疫治疗后进展的患者能否从双艾方案中获益，期待能获得理想的结果。