Nat Commun | 李晓涛/刘坚/杨晓/宋滇文等团队合作发现SMAD4非TGFβ依赖性而抑制肺癌转移的新机制

肺癌是全球和中国癌症死亡人数最多的癌症类别，超过85%的肺癌患者在确诊时存在显性或亚临床转移 【1】 。尽管进行了积极的局部和全身治疗，但大多数患者仍死于肺癌转移相关的疾病 【1】 。因此，研究肺癌转移机制将有助于鉴定肺癌转移的治疗靶点，推进其靶向治疗。

2021年8月11日，华东师大的上海市调控生物学重点实验室李晓涛教授、浙江大学国际校区的浙大爱丁堡大学联合学院 （ZJE） 刘坚 研究员、蛋白质组学国家重点实验室的杨晓研究员和上海交大上海市第一人民医院宋滇文主任等多个课题组合作在Nature Communications杂志发表题为 Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation 的研究论文。该研究 揭示了SMAD4调控肺癌转移的新机制 （非TGFβ依赖性的） 和新靶点 （SMAD4/miRNA-495/PAK3） 。

SMAD4不仅是经典的抑癌因子，还是TGFβ信号通路下游的关键转录因子，且其失活与不同类型的癌症有关 【2,3】 。同时，在肺癌中发现了SMAD4的基因突变或其蛋白表达降低 【2,3】 。尽管刘坚等研究人员在2015年已经揭示了SMAD4缺失通过进一步激活ERBB2-ELF3/MED24通路促进肺癌的发生发展 【2,4,5】 ，但是SMAD4缺失如何调控其转移机制仍不清楚。因此，本研究主要阐释了SMAD4在肺癌转移中的分子机制。

目前，刘坚等研究人员已发现在小鼠肺部单独敲除SMAD4不会引起细胞增生和肿瘤形成 【2,6】 。本研究通过分析TCGA等肺癌临床数据库，发现SMAD4缺失和KRAS突变及P53突变在同一肺癌患者有一定比例的存在。因此，本研究利用Adeno-Cre建立了Kras^G12Dp53^flox/flox （简称 PK ） 和Kras^G12Dp53^flox/floxSmad4^flox/flox （简称 SPK ） 的侵袭性肺癌小鼠模型，用于研究KRAS突变和P53缺失背景下SMAD4对肺癌的作用。本研究发现SPK小鼠模型的肿瘤转移率明显高于PK小鼠 （图1） 。

图1. 统计SMAD4缺失后诱导小鼠肺癌转移情况。

通过转录组学和小鼠体内功能性验证试验等深入的机制研究，本研究发现，SMAD4通过抑制PAK3原癌基因的表达及其下游通路 （JNK-JUN） 而抑制肺癌的转移。但是，与预期不一致的是，SMAD4对PAK3抑制不依赖于TGF-β，而是通过直接调控miRNA-495而实现的。同时，本研究在一系列的临床样本 （对照肺组织、早期肺癌、晚期肺癌、转移肺癌组织） 中验证了SMAD4和PAK3-JNK-JUN信号通路的负相关性。值得一提的是，本研究证明miRNA-495能有效抑制PAK3及其下游JNK-JUN通路，从而抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移 （图2） 。RNA药物在临床应用当中最大的一个挑战就是其体内的稳定性 【7,8】 。目前mRNA疫苗 （moderna） 在新冠肺炎中的成功应用，说明RNA药物稳定性低的困难在临床应用中得到了一定程度上的克服。因此，miRNA-495有望用于治疗肺癌转移。

图2. miRNA-495能有效抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移

因为该研究涉及众多的转基因小鼠实验和临床样本的收集及分析，所以在揭示SMAD4非经典作用机制 （非TGFβ依赖性的） 的研究过程中颇为坎坷。克服这些困难得益于研究团队成员的充分合作和协作，尤其是本文的第一作者们，如：蛋白质组学国家重点实验室的谭晓红，华东师大上海市调控生物学重点实验室童璐、许金金、谢少芳和计磊，上海长征医院的李林，西南医科大学的付俊江教授等研究人员。特别感谢华东师范大学的李磊研究员对本课题的指导和支持。同时，感谢哈佛大学附属医院-麻省总医院肿瘤中心的Nabeel Bardeesy博士及课题组，纽约大学医学院Laura-Isaac Perlmutter肿瘤中心的Kwok-kin Wong博士及课题组，美国贝勒医学院Dan L. Duncan肿瘤中心的Robb E. Moses博士及课题组。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24898-9

浙江大学刘坚课题组博士后招聘

刘坚：浙大研究员、博导，浙大附二兼聘教授，英国爱丁堡大学（全球排名16）荣誉PI，嘉兴市领军人才，2019年美国癌症研究协会AACR年会Travel Award青年科学家奖；课题组于2020年11月初在浙江大学国际校区成立；已经发表40篇SCI论文（含15篇通讯或一作（含共同）；实验室网页https://person.zju.edu.cn/liujian。课题组主要研究方向是肿瘤生物学、表观遗传学和基因编辑。目前，主要致力于结合临床数据库、转基因小鼠模型和多种测序手段，研究肺鳞癌的发病分子机理，旨在促进肺鳞癌的靶向治疗。现招聘以第一作者发过高水平研究论文且主观能动性强的博士后。博士后待遇：1）高水平研究平台；2）年薪30-50万；3）拎包入住公寓；4）浙大统一博士后待遇（子女读书，医保等）；5）支持申请独立PI位置。

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制版人：十一

参考文献

1. Rebecca L Siegel, et al. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin (2019).

2. Xiaohong Tan, et al. Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation. Nature Communications (2021)

3. Jian Liu. et al. ErbB2 Pathway Activation upon Smad4 Loss Promotes Lung Tumor Growth and Metastasis. Cell Reports (2015).

4. Jian Liu, et al. ERBB2 Regulates MED24 during Cancer Progression in Mice with Pten and Smad4 Deletion in the Pulmonary Epithelium. Cells (2019).

5. Ran You, et al. IL17A regulates tumor latency and metastasis in lung adeno and squamous SQ. 2b and AD. 1 cancer. Cancer immunology research (2018)

6. Jian Liu. et al. JNK1/2 represses Lkb1-deficiency-induced lung squamous cell carcinoma progression. Nature Communications (2019)

7. Ugur Sahin. et al. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery (2014)

8. Meirav Segal. Et al. Challenges identifying efficacious miRNA therapeutics for cancer. Expert Opinion on Drug Discovery (2020)

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