【好文推荐】脂质纳米载体用于口服递送蛋白多肽药物的研究进展

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资讯来源：医药地理

发布时间： 2022-11-04

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脂质纳米载体用于口服递送蛋白多肽药物的研究进展

Research Progress of Lipid Nanocarriers for Oral Delivery of Protein and Peptide Drugs

欧阳俊芳，张永杰，陈西敬*(中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏南京 211198)

摘要：蛋白多肽药物具有良好的特异性和生物相容性，治疗效果较好。由于口服给药途径的患者顺应性和安全性更佳，蛋白多肽药物的口服递送已成为当前材料学与药剂学领域的研究热点之一。然而，口服生物大分子药物在胃肠道的稳定性及吸收程度却非常受限。脂质纳米载体能通过化学修饰、疏水离子配对等多种方式有效包载亲脂或亲水性蛋白多肽药物，同时经表面修饰后的脂质纳米载体能克服口服吸收的众多生理屏障，继而促进药物在混合胶束中溶解，增强淋巴摄取，因此具有良好生物相容性和体内稳定性。本研究综述了脂质纳米载体对蛋白多肽药物的包载方式及其克服生理屏障的相应机制，介绍了其提高蛋白多肽药物口服生物利用度的重要特性和最新研究进展，并展望了其潜在应用及发展前景。

关键词：脂质纳米载体；蛋白；多肽；口服给药；吸收屏障；生物利用度

以下为文章节选

蛋白多肽药物(protein and peptide drugs，PPDs) 具有生物活性高、特异性强、溶解性强、毒性低等优点，通过调节生理或病理过程来治疗或预防疾病，随着生物技术的迅速发展，在临床疾病治疗上越来越多地被开发应用。尽管非胃肠道给药是PPDs 最常用的给药途径，但患者顺应性往往较差。与静脉给药相比，口服给药途径在患者顺应性、安全性、长期剂量和制造成本方面具有优势^[1]。然而，与小分子药物相比，PPDs 的广泛应用受到了稳定性和吸收程度的限制。

新型口服促吸收技术的开发已成为提高PPDs生物利用度的一种方式，目前已推出的口服多肽和蛋白质制剂的数量正在不断增加。2001 至2006 年美国Emisphere 公司进行了首个口服胰岛素制剂Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，研究显示口服制剂与安慰剂没有显著差异。2014 年，由以色列Oramed 公司开发的ORMD-0801 被美国FDA 批准进行Ⅲ期临床试验。Emisphere 公司开发了一种口服吸收促进剂N-[8-(2- 羟苯甲酰氨基) ] 辛酸钠(SNAC)，先被用于改善胰岛素的口服吸收，最终被用于改善索马鲁肽的口服吸收^[2]。2019 年，由丹麦诺和诺德公司开发的全球首个口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 受体激动药索马鲁肽( 商品名Rybelsus) 被美国FDA 批准用于治疗2 型糖尿病。随后在2020 年通过引入瞬时渗透型增强剂(transient permeability enhancer，TPE) 技术制备了奥曲肽口服肠溶胶囊( 商品名Mycapssa)，也获得了美国FDA 的批准^[3]。目前针对PPDs 的口服给药系统，众多学者还构建了水凝胶、微球、纳米粒、脂质纳米粒等多种递送策略，以提高药物的口服生物利用度。在过去几十年中，纳米载体技术因可增加生物膜透过性、改变药物体内分布、调节释药速度等功能而在药品、化妆品等领域中展现出巨大潜力，口服递送PPDs 的纳米载体逐渐成为研究热点。

近期有研究设计使用耐酸金属- 有机骨架纳米粒来包载足够剂量的胰岛素，并在表面修饰靶蛋白，以实现高效的胰岛素口服给药，原理是通过受体介导的跨细胞途径，使该纳米粒能实现高效的肠上皮转运，并在生理条件下控制胰岛素的释放，具有显著的降糖作用^[4]。

对于PPDs 的口服递送，理想的纳米载体应具备优良的稳定性和生物相容性、较高的载药量等特性。20 世纪90 年代脂质纳米载体( lipid nanocarriers，LN) 发展成熟，它以生物相容的脂质材料( 如甘油三酯和脂肪酸) 为载体，将药物溶解或包裹在脂质核心或吸附于纳米粒表面，包括固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)、纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers，NLCs)等，具有减少胃肠道酶解、促进小肠上皮吸收、生物相容性好等优势，适合生物大分子类药物的口服给药，并具有工业化生产的可能^[5—6]。本研究总结了PPDs 胃肠道吸收的障碍机制及口服递送策略、脂质纳米递送载体促进PPDs 口服吸收机制及其用于口服递送PPDs 的应用进展，并进一步探讨其挑战与机遇。