Nat Metab | 冯宇雄/吕志民团队揭示谷氨酰胺合成酶直接调控肿瘤细胞有丝分裂

责编 | 兮

细胞增殖的异常活跃是肿瘤的显著特征之一。为了实现快速增殖，除了需要持续的增殖信号以及逃避生长抑制以外，肿瘤细胞还需要改变其代谢途径，为细胞分裂提供充足的物质和能量。肿瘤细胞代谢途径的改变主要由代谢酶的异常表达和活化所介导。一般认为，这些代谢酶主要是以提供代谢产物的方式参与对细胞周期的调控。然而，近年来越来越多的证据表明，代谢酶的非经典（Moonlighting）功能可以调控多种复杂的细胞活动和疾病的发生发展过程。但是，代谢酶的非经典功能是否可以直接调控细胞周期、影响肿瘤细胞增殖则并不完全清楚。

2022年2月10日，浙江大学转化医学研究院冯宇雄研究员、吕志民教授以及浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授合作的研究论文“Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth”在Nature Metabolism杂志在线发表。该研究揭示了谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）在肿瘤细胞中通过酶活性非依赖的方式活化APC/CCDC20复合物促进肿瘤细胞有丝分裂的新机制，为深入系统认识谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中的重要作用提供了新的视角。

GS是生物体内唯一催化谷氨酰胺生成的关键酶。该研究发现，在多种体内外实验体系下，GS在不同种属及类型的肿瘤细胞中均能以酶活性非依赖的方式促进肿瘤细胞增殖。该研究表明，GS能够影响细胞周期，通过推动细胞有丝分裂的中期到后期转化促进细胞增殖。在机制上，GS通过与核孔复合物蛋白NUP88直接结合，解除NUP88对CDC20的抑制，进而促进APC/CCDC20复合物的组装与活化，最终推动细胞分裂的进程。该研究同时发现，GS还能够通过酶活性非依赖的方式增强肿瘤细胞对微管药物的耐受性。因此，该研究不仅揭示了GS通过非代谢的途径调控肿瘤细胞有丝分裂进程的全新功能与机制，也为肿瘤的临床治疗提供了新的潜在靶标。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00524-2

附吕志民团队近期部分工作：

1. Mol Cell丨吕志民团队揭示肿瘤细胞“忍饥耐饿”新机制（2021）

2. Mol Cell丨吕志民团队揭示肿瘤细胞氧化应激调控的新机制 (2021)

3. Cell Metab综述 | 吕志民团队总结代谢酶在癌症等疾病发生发展中的非经典功能 (2021)

4. JEM综述 | 吕志民等揭示脂质代谢与肿瘤发生发展的相互关系(2021)

5. JEM  | 吕建新/吕志民团队揭秘胶质瘤母细胞免疫逃逸新机制(2020)

6. Nature | 吕志民/洪明奇合作揭示肿瘤细胞特异性脂质合成代谢机制(2020)

7. Nat Cell Biol | 吕志民/李新建团队运用CRISPR基因编辑抑制肿瘤生长(2020)

8. Nat Rev Mol Cell Bio| 表观遗传学与代谢的交叉(2018)

9. Molecular Cell | 吕志民/钱旭研究组揭示氧气调节线粒体生物合成新机制 (2019)

10. Molecular Cell| 吕志民/钱旭研究组揭示抑癌基因PTEN抑制糖酵解活性新机制(2019)

11. Sci Adv | 吕志民团队揭示肝癌细胞代谢的特征(2019)