Cancer Discovery：披露首个口服PD-L1小分子抑制剂的临床前及早期临床研究数据

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近年，免疫检查点抑制剂（ICI）如靶向CTLA-4的伊匹木单抗、靶向PD-1的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，以及靶向PD-L1的阿替利珠单抗等在临床肿瘤治疗中获得良好效果；但仍有40%-60%的患者对ICI治疗无响应。目前ICI疗法以单克隆抗体药物为主，价格高昂并且不能口服。小分子抑制剂具有很多优势，如口服，制备工艺简单，穿透血脑屏障，更易进入肿瘤微环境等。虽然已经报道了一些小分子能够阻断PD-1和PD-L1的结合，但是并不具备较好的成药性。

近日，来自美国Incyte公司的Jonathan Rios-Doria及其团队Cancer Discovery以“Characterization of INCB086550, a potent and novel small-molecule PD-L1 inhibitor”为题发表论文，报道小分子PD-L1抑制剂INCB086550的临床前及早期临床研究数据。INCB086550通过结合PD-L1蛋白，显著抑制PD-1/PD-L1信号轴，导致PD-L1二聚及内化，从而增强机体T细胞免疫应答，发挥强大的抗肿瘤免疫功能，并在多种小鼠肿瘤模型和人体临床试验中展现出极大的治疗潜力和应用价值。

体外研究发现，INCB086550能够选择性的抑制PD-L1：INCB086550对人、猕猴和大鼠PD-L1的半数最大抑制浓度（IC50）分别为3.1nM、4.9nM和1.9nM；而在10μM时，INCB086550也无法抑制PD-L2与PD-1的结合。

在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）上，INCB086550能够显著抑制PD-1与人源PD-L1的结合，其IC50为13nM，且当INCB086550浓度超过160nM时，抑制效果超过90%。

流式、共聚焦等实验结果显示，INCB086550和PD-L1单克隆抗体竞争结合相同位点；INCB086550会迅速诱导PD-L1的二聚化和内化，并使其转移至细胞核内，降低细胞表面的PD-L1水平。

小分子化合物INCB086550抑制PD-L1表达，并促使其内化

同时发现：肿瘤细胞表面PD-L1水平越高，INCB086550的IC50越低。这可能由于高密度的PD-L1更便于二聚化，从而促进其内化，导致表面PD-L1水平下降幅度更大；也暗示，INCB086550对于高表达PD-L1的肿瘤治疗效果可能更加理想。同时也观察到，停止使用INCB086550后，人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）上PD-L1水平会迅速恢复。

作用机制发现：INCB086550阻断PD-L1后，导致PD-1招募蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP）能力下降，从而增强活化T细胞核因子（NFAT）信号强度，促进人外周血中的免疫细胞分泌IFN-γ。

INCB086550显著抑制肿瘤发生发展

体内研究显示：24小时内单次15 mg/kg的INCB086550给药后，MDA-MB-231荷瘤小鼠的肿瘤细胞上PD-L1水平下降幅度为26%；当24小时内两次200mg/kg的INCB086550给药后，PD-L1水平下降幅度更是高达91%。

在PD-L1阴性的肿瘤（HT-29，人结肠癌细胞系）内也检测到INCB086550的存在，暗示其浸润并不依赖与PD-L1结合。也发现INCB086550在肿瘤组织中的浓度显著高于外周血，说明其具备较好的肿瘤渗透及滞留能力。

体内抗肿瘤药效：在小鼠结肠癌细胞系MC38（表达人源PD-L1）的移植瘤模型上，每天两次的2 mg/kg、20 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550给药后，第16天，其肿瘤体积分别下降32%、66%和69%。

在NSG重度联合免疫缺陷小鼠上，注射人CD34阳性的造血干细胞，并进行乳腺癌（MDA-MB-231）荷瘤实验，构建人源化小鼠肿瘤模型。荷瘤小鼠经过每天两次的20mg/kg、60mg/kg和200mg/kg的INCB086550给药后，第21天，其肿瘤体积分别下降55%、54%和61%。没有观察到可见的副作用。

体内研究也发现INCB086550治疗后MDA-MB-231肿瘤组织中IFN-γ、PD-1、LAG3和Granzyme B等基因的表达水平显著提高，暗示T细胞处于活化状态。

正在进行中的1期临床研究的早期数据显示：一位54岁的女性患者在接受治疗后肿瘤病灶显著缩小。INCB086550治疗能够显著抑制单核细胞上PD-L1的水平，并呈现剂量依赖的特性。同时，INCB086550治疗能够促进患者血清中CXCL9升高1.8倍，CXCL10升高1.4倍，IFN-γ升高3.8倍。

INCB086550在1期临床实验中展现较强的肿瘤抑制作用

小分子药物具有成本低、肿瘤渗透好、可口服等优势，但特异性较差，可能存在多种靶标，因此后续应当对INCB086550的副作用展开更加广泛且深入的研究。我们期待INCB086550能够在后续的临床试验中保持好的疗效和安全性，为广大癌症患者带来新的治疗选择。

参考文献

1.Kalaora S, Nagler A, Wargo JA, Samuels Y. Mechanisms of immune activation and regulation: lessons from melanoma. Nat Rev Cancer. 2022;10.1038/s41568-022-00442-9.

2.Guzik K, Tomala M, Muszak D, et al. Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles. Molecules. 2019;24(11):2071. Published 2019 May 30.

3.Koblish HK, Wu L, Wang LS, et al. Characterization of INCB086550, a potent and novel small-molecule PD-L1 inhibitor. Cancer Discov. 2022;candisc.1156.2021.