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截图来源：CDE官网
一、背景
2型糖尿病（T2DM）是一种主要由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗导致血糖水平升高的慢性、代谢性疾病，是糖尿病中最常见的类型。虽然中国已有多种不同作用机制药物获批上市用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，但仍然存在未被满足的临床需求，例如部分药物疗效不佳或疗效不可持续，或药物不良反应及其它潜在安全性风险。
因此，寻求安全、有效、平稳的降糖药物对于2型糖尿病的新药开发是非常必要的。同时，随着降糖药物临床研发进展，一些药物通过临床研究证实其长期用药的安全性，在降低血糖的同时还具有其它临床获益，如改善体重控制、降低心血管疾病、肾脏疾病发生和发展的风险，为2型糖尿病患者获得更加安全、有效和精准治疗提供了更优的选择。因此，随着2型糖尿病治疗理念及临床实践的变化，当前2型糖尿病药物的临床研发应以患者为核心，通过科学、严谨的研究设计，获得充分的数据，形成完整的证据链条，证实药物在目标人群中的获益大于风险，并积极在研发过程中探索及证实药物临床获益，明确药物治疗定位。
本指导原则是在药审中心于2012年发布的《治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则》基础上，结合2型糖尿病疾病特征、治疗理念及临床实践变化、临床诊疗指南更新以及药物临床研发进展，针对当前2型糖尿病降糖药物临床试验设计所提供的建议。本指导原则主要适用于针对成人2型糖尿病的非胰岛素类、单一组分降糖药物的化学药品和治疗用生物制品，不涉及1型糖尿病药物研发，其它类型的新药如胰岛素类药物或其它治疗方法也可参考本指导原则当中的建议。
二、总体考虑
（一）全程、全面兼顾多种代谢异常进行研发
2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，而包括高血糖在内的代谢综合征各个组分的异常有共同的病因如胰岛素抵抗。体内代谢是一个复杂、互相影响的过程，其它代谢异常也会使2型糖尿病并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加。降糖药物的临床研发，应从立项开始就考虑到试验药物对高血糖之外的代谢综合征各个组分的影响，通过临床研究探索试验药物对包括糖代谢在内的整个代谢过程的影响，以不引起或增加其它代谢异常风险为安全底线，同时探索其潜在获益。
（二）建立科学、严谨的整体研究计划
降糖药物新药的研发需以临床需求为导向，通过明确药物作用机制及特点，在研发之初建立整体研究计划。
新药开发需要通过体外、体内等药效动力学（PD）研究，充分阐明试验药物的作用机制和药理学特征。这一方面有助于在早期探索性研究中对所关注的合理PD指标进行验证，另一方面有利于早期识别试验药物潜在风险或提示其它临床获益，确定更加合理的潜在获益人群。
2型糖尿病药物的主要治疗目的为改善患者血糖控制。有效降糖是监管机构批准降糖药物上市最核心的条件之一。血糖改善是降糖药物开发的首要目的，但作为慢性病长期用药，其不应作为药物开发的唯一目标及研发终点。安全、平稳降糖是目前降糖药物评价的重要关注内容。糖尿病的并发症和合并症是2型糖尿病患者临床治疗中选择降糖药的重要依据。
（三）适时开展药物相互作用及特殊人群用药研究
建议在临床研发中尽早开展药物相互作用及特殊人群用药研究，为给药方案是否需要调整及获益风险评估提供充分依据。
三、临床试验设计要点
（一）探索性研究阶段
1、研究人群考虑
为尽量减少其他因素对研究结果的干扰，建议首先在健康人群中开展首次人体试验，探索试验药物单次及多次剂量递增研究，探索药物初步的耐受性、安全性、药代动力学（PK）及免疫原性等特征。初治人群对于体现试验药物的初步疗效及安全性特征等方面，干扰因素较少，因此通常选择未接受过降糖药物治疗的2型糖尿病患者，即生活方式干预3个月以上血糖控制不佳的患者，作为早期探索性临床试验的人群。
2、剂量选择
药物起始剂量的选择应遵循药理毒理相关指导原则和技术要求。建立量效关系是降糖药物新药研发最关键的阶段之一。通常，试验组建议不少于3种给药方案，研究治疗观察周期不少于12周；由于既往有研究提示，试验药物在短期探索性研究中虽然显示了良好的疗效，但随着治疗时间延长，呈现出疗效无法持续的特征，或出现新的安全性信号。因此对于全新作用机制药物，建议适当延长探索性研究的观察时间。综合考虑安全性、有效性及依从性，选择关键研究剂量。暴露量-安全性、暴露量-有效性关系作为剂量选择的重要依据。
（二）关键研究阶段
1、关键研究总体原则
为满足暴露量及获益风险评价要求，2型糖尿病非胰岛素制剂的关键临床试验需要至少完成2项研究，通常为一项确证试验药物单药治疗安全性和有效性的临床试验以及一项确证试验药物联合二甲双胍治疗获益和风险的临床试验。
2、关键设计要点
试验设计：两项研究原则上均应采用双盲、随机、对照研究设计。对于计划采用阳性对照药，确实无法实现双盲时，建议提前与监管机构进行沟通。
研究人群：关键研究人群与探索研究患者人群采用的诊断标准相同。关注入选患者合并症、合并用药。如已通过探索研究充分评估试验药物对特殊人群的影响，明确此类人群的剂量推荐时，关键研究可纳入适当比例的此类患者。
对照药：根据创新药物研发的一般原则，关键研究通常均应选择安慰剂作为对照药。
研究周期：研究周期应基于药物的作用机制和作用强度设置，出于安全性观察需要，通常建议整体试验周期不少于12个月。
疗效终点及评价：1）降糖相关疗效终点。糖化血红蛋白水平（HbA1c）较基线的变化仍是当前降糖药物临床试验中公认的替代终点，作为关键研究中的主要疗效终点评估药物降糖效果。次要或探索性疗效终点通常包括不同随访时间的HbA1c较基线变化、空腹血糖、空腹胰岛素、餐后2h血糖、HbA1c达标比例等；2）支持其它临床获益终点。2型糖尿病患者常伴有一种或多种其它代谢异常类疾病，因此体重、血压、血脂、血尿酸、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）、肝转氨酶等指标不仅可作为安全性观察指标，也可作为降糖药物开发其它临床获益的疗效指标，建议综合胰岛素抵抗相关指标及上述指标综合评价药物获益风险。
（三）其它需要关注内容
1、开发合理剂型及给药间隔
临床研究中应考虑2型糖尿病患者的长期用药以及患者合并用药较多的特点，鼓励开发适合2型糖尿病患者的剂型及给药间隔。需要注意的是，由于成人2型糖尿病患者通常会由于伴有多种代谢异常而同时服用其他口服用药，因此在普通片及胶囊剂型基础上，仅针对降糖药物开发口崩片及口服溶液不认为具有更加显著的临床获益。
2、其它类型联合用药研究
联合用药需要基于临床需求及患者获益进行设计，不建议简单、盲目的组合方式。具备的条件需要包括单药研究充分性、联合用药机制合理性、联合用药潜在安全性、充分的药物相互作用研究、联合用药预期临床获益。
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