Sci Adv | 杨达团队揭示长链非编码RNA在肿瘤免疫逃逸和免疫治疗中的关键作用

责编 | 酶美

免疫系统可以识别和消除肿瘤细胞。但是，肿瘤细胞通常可以制定多种策略来逃避免疫监视，并因此促进了肿瘤的发展。免疫逃逸已经被认为是癌症发生的标志之一，并且促进肿瘤的发展。通常，癌细胞可以逃避免疫通过消除效应T细胞进行监测，募集调节免疫细胞，并减少免疫识别形成免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。I类MHC分子（MHC-I）是由与β2-微球蛋白（β2m）亚基缔合的多态性重链组成的多肽。主要参与肿瘤抗原递呈的作用，通过递呈肿瘤特异性抗原给T细胞，以便T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。

近日，匹兹堡大学杨达团队在长链非编码RNA和肿瘤免疫领域有了重要进展，并于Science Advances杂志上发表了题为LincRNA-immunity landscape analysis identifies EPIC1 as a  regulator of tumor immune evasion and immunotherapy resistance 的论文。该研究通过对32种癌症中的9,626个TCGA肿瘤样品中lincRNA表达和肿瘤免疫反应进行整合分析，利用非监督学习算法发现了两类能与肿瘤免疫反应呈高度相关的lincRNA：免疫细胞特异性表达lincRNA与肿瘤细胞特异性表达lincRNA。基于免疫细胞特异性表达的lincRNA，该研究开发了一种名为“LIMER”的肿瘤免疫反应评分方法。这种评分方法可以预测免疫细胞浸润和多种癌症类型的患者预后。

另一方面，对于基于肿瘤细胞特异性表达lincRNA，该团队发现了11个表观遗传活化的lincRNA与多种癌症的免疫逃逸显著相关，并确定了其中一个名为EPIC1的肿瘤特异性表达的lincRNA可以调节多种癌症类型的肿瘤免疫逃逸。

实验表明，EPIC1通过其121-180 nt及301-358 nt与PRC2复合体中的EZH2蛋白相结合，增强H3K27的甲基化，EPIC1通过与EZH2的作用一方面降低IFNg的受体蛋白IFNGR1转录从而抑制IFNg-JAK-STAT1信号通路。另一方面EPIC1与EZH2的结合也 通过增强基因的甲基化作用直接降低抗原呈递蛋白MHC-I组分HLA-A，HLA-B，HLA-C以及B2M的表达水平。该结论得到了体内的肿瘤小鼠模型及体外肿瘤细胞与T细胞共培养等多项实验的证实。

此外，课题组研究人员证实lincRNA EPIC1过表达的肿瘤对PD-1抗体治疗有较强的抗药性，但在EZH2基因敲除或抑制后，EPIC1介导的免疫逃逸和抗药性大幅下降，这为临床PD-1抗体治疗肿瘤提供了新的思路。

据悉，该论文的第一作者为郭纬纬博士，博士生研究生王越，及免疫系杨敏博士。王泽华博士、吴之源博士和博士研究生王艺霏等也有重要贡献；该项研究工作也得到了匹兹堡大学的卢斌峰教授，张敏教授，Udai S. Kammula教授， Robert L. Ferris教授，Christian Fernandez教授，谢文教授，以及黎松教授等的支持与帮助。

文章链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/7/eabb3555