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数学和计算机，是谭济民在本硕期间接触最多的领域。直到在纽约大学医学院读博，他才开始研究计算生物学。医学院宿舍的室友是随机分配的，谭济民因此认识了生物背景出身的夏波博士。
前不久，两人合作开发出一款新型机器学习方法 C.Origami（“折质机”），它可以预测特定细胞类型的染色质构象。基于遗传筛选的原理，他们还提出了全新的高通量计算遗传筛选，能用于鉴定细胞类型特异性的功能基因组元件，并能助力学界发现新的染色质构象调控机理。
图 | 谭济民（来源：谭济民）
只需不到一秒，就能完成一次实验预测
此次课题隶属于三维基因组学领域，该领域主要研究 DNA 分子在细胞核中的构象、以及理解基因组如何发挥作用等。
虽然 DNA 本身记录了遗传信息，但是只有 DNA 细胞是无法正常运作的。还有很多其他的因素例如 DNA 甲基化修饰、组蛋白修饰，以及 DNA 结合蛋白比如核小体和转录因子来帮助 DNA 形成特定的结构，并指导细胞的正常基因表达。
通过缠绕在核小体上，DNA 分子会形成染色质，染色质根据所需的细胞功能，可以形成特定的结构。可以说，细胞的生老病死、形态功能都和染色质密切相关。
如果说细胞是一个复杂的机器，DNA 序列就是这个机器的说明书；各类 DNA 修饰可被看作是说明书的注释；而 DNA 结合蛋白则可类比为阅读说明书、并执行的操作人员。
人体内有超过 200 种细胞，这些细胞的 DNA 大体相同，但是每种细胞的功能和形态都不尽相同。这些不同主要源于 DNA 修饰和蛋白的差异，原因在于 DNA 修饰和 DNA 结合蛋白具有细胞类型特异性。在这里，姑且笼统地称作表观遗传特征。相对应的，只跟 DNA 序列有关的叫做经典遗传特征。
对于一个细胞来说，DNA 序列决定了它是否属于人类，而染色质则决定了它的细胞类型，比如它是神经元细胞还是上皮细胞。
继续说回三维基因组学，表观遗传特征和 DNA 在染色质层面的结构有着密切的关系。染色质的结构和细胞活动也是息息相关。因此这个范围，是谭济民做这项课题时的研究重点。
他所研究问题是：通过 DNA 序列和染色质信息，来预测染色质的结构，并探索机器学习模型能否学习染色质和其结构之间的联系。
实验结果证明，机器学习模型不仅可以做到，而且只需不多的训练数据就能实现。
谭济民表示，“折质机”是基因组学中的第一个多模态深度学习模型。在输入信息的同时，可以结合 DNA 序列信息和染色质信息，包括转录阻抑物蛋白的结合信息和 ATAC-seq，借此来表示局部染色质的可结合性。
在架构中，“折质机”使用卷积和自注意力层，来提高自身性能和运行速度。
得益于“折质机”最为关键的创新点——多模态，它只需要在一种细胞的数据上训练，就能将训练过的模型用于不同种类的细胞上，也就是可以“从头预测”。
训练好的“折质机”有三个用途：一是可以预测尚未被测量结构的细胞类型；二是可以帮助人们理解染色质信息和其结构之间的联系；三是基于“折质机”，课题组开发了高通量计算遗传筛选的全新方法，来替代基于传统遗传筛选技术，从而加快人类探索新生物学调控机理的流程。
据介绍，测量染色质结构既费钱又耗时，使用已有技术比如染色质构象捕捉技术时，从收集样品到获得有效结果通常需要几周。
尽管染色质结构包含丰富的信息，但是现有实验技术的不足，限制了它在生物医学领域的大规模应用。
而使用此次开发的模型，可以把局部染色质结构的测量时间缩短到一秒以内。大多数基因调控的实验，都可以使用这款模型进行染色质构象的捕捉。
此前，尽管学界已经测量了很多细胞结构信息，但是人们并未很好地理解染色质和其结构之间的因果关系。
而使用这种训练好的“折质机”模型，可以在电脑里进行扰动，然后观测模型预测染色质结构的变化，从而实现计算扰动实验。只需不到一秒，就能完成实验预测。
（来源：Nature Biotechnology）
有望引领生物学的研究范式转变
在遗传学领域，通过高通量反向遗传的筛选方法，可以系统地探索一些基因和某种生物表征之间的因果关系。具体实现方法为：扰动感兴趣的区域，然后观察表征的变化。
这种反向遗传筛选的手段，已被广泛用于生物学领域，人们也借此发现了大量新知识，但是迟迟没有将其用于染色质结构上。
究其原因在于，染色质结构作为生物表征，其测量成本居高不下，因此无法对多个基因组位点的扰动效果，进行高效的平行测量。
鉴于“折质机”可被用于扰动实验，该团队进一步开发了基于染色质结构的计算遗传筛选新方法，借此可以在全基因组里找出和染色质结构有强因果关系的区域。而传统实验方法中，这几乎是不可能的。
（来源：Nature Biotechnology）
另外，借助计算遗传的筛选方法，课题组得以发现诸多三维基因组调控机理。例如，他们将遗传筛选用于白血病细胞和正常细胞上，找到了一些会对染色质产生不同影响的区域。
在这些区域中，包含着一些癌变线索。为此，他们进一步使用 CRISPR 筛选生物实验作为辅助，找出了与肿瘤增生和染色质结构均有相关性的新位点。这种方法也可以推广到其他遗传疾病和肿瘤分析上。
概括来说，这款模型可以从头预测不同细胞种类的结构。多模态模型让该团队只使用两种染色质信息，就能达到很好的效果。
（来源：Nature Biotechnology）
就应用前景来说，主要有两方面：
对于生命科学领域，该研究提出了新一代高通量遗传筛选方法，能将计算遗传筛选模型替代传统的遗传筛选技术。这不仅可以加速三维基因组学的研究效率，也有望引领生物学的研究范式转变。
对于医学研究与应用来说，该成果可以帮助人们理解疾病的致病机理，尤其是针对肿瘤亚型进行基于预测结构的分类，同时也可用于寻找与三维基因组学相关的药物靶点。
（来源：Nature Biotechnology）
盯着基因组浏览器找“蛛丝马迹”
据介绍，这项研究开始于 2020 年秋。谭济民说：“那时我刚开始读博，不久之后和博士五年级的夏波博士（本次论文共同通讯作者）成为了室友。”
一次讨论中，他们想到利用机器学习来预测染色质的结构。谭济民有深度学习的背景，夏波则有生物和基因组学的知识。
于是，他们决定就本次课题展开合作。一开始，他们使用染色质信息来预测结构，并使用卷积对抗生成模型进行测试，但是效果并不理想。后来，他们也尝试了不同模型，但是效果依旧不佳，这让研究陷入第一个瓶颈期。
2020 年冬，谭济民在观察模型的输入信息时，意识到染色质包含的信息量有限，跟夏波讨论后决定加入 DNA 序列。
随后，他们重新构建了多模态模型，同时使用了 DNA 序列、CTCF ChIP-seq 和 H3K27ac 作为输入信息以后，模型终于开始生成有意义的染色质结构矩阵。
这让他们喜出望外，并打算在 2021 年 3 月完成论文初稿。这段时间里，他俩也定下了论文主体框架，包括提出计算遗传筛选的新范式等。
然而好景不长，他们使用多种方法来优化模型，但是预测结果总是非常模糊，有时还存在错误。一旦结果模糊，基于预测的计算遗传筛选试验的大部分结果，就只能产出噪音。2021 年 2 月，课题陷入第二个瓶颈期。
（来源：Nature Biotechnology）
2021 年 4 月，谭济民听说同校的 Tsirigos 教授也在研究三维基因组。“我决定去他的实验室做轮转。Tsirigos 教授是生物信息方面的专家。在轮转期间我跟 Tsirigos 教授交流之后发现原来用的输入数据质量有问题，于是我下定决心再次从头开始这个项目。”谭济民说。
后来，Tsirigos 教授推荐使用 ATAC-seq 来替代 H3K27ac 作为输入信息。2021 年 6 月，在重新处理数据并加入 ATAC-seq 之后，模型的性能大幅提升，已经接近实验数据的准确度。至此，他们就开始迭代模型，并通过生物实验来做验证。
2022 年 3 月，课题组完成了论文初稿，但是缺少独到的生物发现。于是，他们请生物实验的合作者提供一些额外的实验数据。谭济民说：“当时想看看能否结合我们的工具，找到新的发现。夏波和我经常在电脑前坐几个小时，盯着基因组浏览器尝试找到一些生物机理的蛛丝马迹。”
2022 年 5 月，通过多轮分析他们果然找到了很多新的生物发现，并对论文初稿予以完善。“我们在 6 月把文章投到了 Nature Biotechnology，经过一轮修改后论文就顺利被接受。”谭济民说。
近日，相关论文以《3D 染色质组织的细胞类型特异性预测可实现高通量计算机遗传筛选》（Cell-type-specific prediction of 3D chromatin organization enables high-throughput in silico genetic screening）为题发在 Nature Biotechnology 上 [1]。
图 | 相关论文（来源：Nature Biotechnology）
谭济民是第一作者，亚里士多德·齐里戈斯（Aristotelis Tsirigos）教授和夏波博士为共同通讯作者。
夏波博士于 2022 年在博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）建立独立实验室，致力于研究调控基因组三维构象的机理及生物学意义。
Tsirigos 博士现为纽约大学精准医疗部门（NYU Langone Division of Precision Medicine）的主管，研究方向为癌症中的三维染色质和机器学习在精准医疗中的应用。
图 | 夏波博士和 Tsirigos 博士（来源：资料图）
从室友到队友
前面提到，谭济民实在认识夏波之后开始了此次课题，背后的故事十分有趣。
2020 年 10 月，谭济民租住的公寓即将到期。正逢博士开学第一年，他准备在当年 11 月搬入纽约大学医学院的宿舍。
那天，谭济民联系了学校分配给他的室友，想提前去看一下房间。下午 5 点左右，谭济民带着尺子来到宿舍，见到了新室友夏波。
寒暄之后，谭济民进房间开始量面积，期间和夏波聊了起来。夏波表示他在做一个关于 Alu 元件（Alu element）的项目，但是对以数学和计算机研究为背景的谭济民来说，完全听不懂夏波有关生物研究的描述。
于是，夏波就开始给谭济民讲 DNA、讲基因组等生物学知识。
谭济民之前做过一些自然语言处理的项目，听到夏波的描述以后，他在想能否把 DNA 当作生物的语言，然后用语言模型来处理。
谭济民说：“我给他也讲了机器学习的一些基本原理和我的想法。夏波虽然没有机器学习的基础，但是他对这个想法也非常感兴趣。”
俩人一拍即合，开始讨论各种构建模型的可能性，并且在餐巾纸上画示意图，等谭济民回过神来准备走的时候，已经是晚上 9 点。
“就这样我们开始了这个项目，现在想起来真是一场非常奇妙的经历：我和夏波都不了解对方所在的领域，但是却能够一边交流、一边构思。”谭济民说。
谭济民和夏波经常会在宿舍厨房里讨论问题，很多时候讨论到热好的午饭最后又要重新加热。谭济民十分感激这个博学的室友，因为这几个月的讨论可能抵得上他上一年的生物课。
除了讨论问题容易忘记时间，谭济民跟夏波都有熬夜写文章的趋势。2022 年初开始写论文的时候，两个人有两天都在实验室写到了第二天日出，以至于他们后来写论文的时候都把“sustainable”（可持续性）挂在嘴边，以督促自己早点睡觉。
回顾研究历程，一次和Tsirigos 教授会议讨论，也让谭济民十分难忘。2022 年初，课题组在完善最后的实验，谭济民想做一个染色体易位的分析，需要用到 Tsirigos 教授几年前在分析染色质软件里开发的一个功能。
谭济民表示：“开会时我问Tsirigos教授这个实验应该怎么做，他让我用电脑连上服务器打开 Vim，然后他凭记忆打出了两行做染色体易位分析的代码。他跟我说：‘你回去试试看，我不确定这个能不能行，毕竟是我六年前写的软件了’。”
回到住处之后，他跑了下Tsirigos 教授写的代码，居然能成功运行。可见 Tsirigos 教授平时虽然很宽松，但是在科研的问题上特别重视细节。
“我觉得也正是因为 Tsirigos 教授对于细节的严苛，才能让这篇论文在最后被顺利接受。”谭济民说。
另据悉，该团队已向美国专利局提交一项相关专利，目前正在审核中。未来，他们将对模型和计算遗传筛选的框架继续加以迭代和完善。
参考资料：
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