2022新型生物药先进技术峰会将汇聚30余位产业界工艺技术和产业化技术一线一流专家，分享先进生产技术的应用经验与前景，系统研讨新型生物药研发及商业化生产中的技术痛点：新技术应用、创新工艺开发、量产关键、智能制造等，以推动中国新型生物药的创新发展。
作者 | 于源博士，成都海枫生物科技有限公司副总经理
在2020年11月FDA外部咨询委员会
（AdCom）
专家一边倒地投票反对批准的情况下，美国FDA于 2021年 6月 7日批准了渤健公司
（Biogen）
的 Aduhelm
（Aducanumab，阿杜那单抗）
用于治疗早期阿尔茨海默病
（Alzheimer’s disease，简称AD）
。这是FDA自2003年以来第一次批准新药治疗AD，也是针对AD基础生理病理学的同类首款新药。
该药物批准后不久，三位FDA周围和中枢神经系统咨询委员会的专家就以宣布退出咨询委员会的激烈方式表示了他们对批准决定的不满。2021年8月4日，美国卫生与公共服务部监察长
（HHS IG）
办公室表示，将对Aducanumab的批准程序进行审查。9月2日，两个美国国会委员会要求FDA提供更多信息，作为对该机构加速批准阿杜那单抗进行的调查的一部分。2021年12月17日BBS消息，欧洲药品管理局
（EMA）
拒绝批准该药在欧盟上市。
那么，在一片质疑声的背景下，阿杜那单抗的批准有没有积极的意义呢？FDA药品审评研究中心
（CDER）
临床药理审评部定量药理学审评室主任王亚宁博士于2021年10月在上海国际生物医药产业周论坛上曾谈到，“希望能够通过对数据的更客观的评价，消除对aducanumab批准的一些误解”，“在我看来，他们
（FDA aducanumab审评小组的专家们）
是一群英雄，他们顶住了各方面的压力，把一个有效的药物及时推向市场，让千百万病人获益。”
类似的基于充分公开的药品临床数据进行的深入讨论有助于监管机构最终做出更加科学、客观和公正的决定，而在此前提下获得上市批准的药品也更容易为社会所接受。这一点也值得药品监督管理部门、专家学者、制药公司和国内生物医药行业各利益相关方学习。
在药物的疗效和风险并不十分确切时，更应该大力提倡本着科学精神进行充分论证和审慎决策。而对于其中具有全新作用机制的药物更应如此。美国 FDA 在充分发挥专家顾问委员会和听证会的作用的基础上，以开放的心态充分考虑患者的需求，在决策过程中的透明和包容度值得我们学习。
作为临床用药指导专家组成员之一，Jeffrey Cummings博士不久前撰文提出，阿杜那单抗的批准是非常重要的。为了更好地开展中国的新药研发，兼听则明，我们听听他的观点。
Jeffrey L. Cummings，医学博士，2019年加入UNLV联合健康科学学院，担任脑健康系的研究教授。在UNLV之前，卡明斯博士曾担任拉斯维加斯克利夫兰诊所卢·鲁沃脑健康中心的创始主任、玛丽·S·伊斯顿阿尔茨海默病研究中心主任和加州大学洛杉矶分校迪恩·F·约翰逊神经治疗中心主任。
Jeffrey L. Cummings最近在一本权威杂志上生物学科学家中排名前0.01%，在AD研究中排名第5。
Cummings博士是世界著名的阿尔茨海默病研究者和临床试验领导者，因其在科学和领导方面的贡献而获得美国老年医学会亨德森奖（2006年）、美国阿尔茨海默病协会罗纳德和南希·里根研究奖（2008年）的认可，以及美国老年精神病学协会的杰出科学家奖（2010年）。
在EMERGE和ENGAGE两项试验中，阿杜那单抗显著减少了通过PET测量的淀粉样斑块。正如“淀粉样蛋白假说”所预测的那样，一小部分患者的脑脊液
（CSF）
中的磷酸化tau
（p-tau）
和由tau-PET测量的内侧颞叶神经纤维缠结减少磷酸化tau与认知能力下降密切相关。ß淀粉样斑块减少与EMERGE的临床结果之间，以及ß淀粉样斑块减少与CSF p-tau变化之间存在统计学显著相关性。
反对接受EMERGE试验作为疗效证据的一个论点是，以前针对Aß药物的临床试验均为阴性。这一观点未能解释最近涉及抗Aß单克抗的临床试验，包括lecanemab , gantenerumab 和donanemab，以及在剂量、针对特定类型Aß以及在疾病早期治疗患者方面的许多经验教训。
随着越来越多的证据表明阿杜那单抗的剂量比之前试验中使用的剂量增加了四倍多，而且研究人群已经转向早期干预而非已经处于不可逆神经退行性病变时进行。脑淀粉样蛋白的减少与认知/功能益处相关性为阿杜卡单抗的治疗方法提供了特别有力的支持。鉴于这些最新发现，EMERGE的结果可以被认为与其他类似研究一致，而不是异常。
淀粉样斑块和其他几种单抗与淀粉样蛋白相关成像异常
（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）
相关，ARIA被认为代表通过血脑屏障
（ARIA-E）
渗出或与血脑屏障受损相关的出血
（ARIA-H）
。
在EMERGE和ENGAGE接受大剂量阿杜单抗的患者中，ARIA-E发生率分别为34%和35.5%，大多数
（80%）
ARIA事件没有症状。出现症状时，包括头痛、头晕、视觉障碍和恶心。ARIA是阿杜那单抗治疗的一种可控副作用，常见的副作用有头痛、摔跤、腹泻、精神异常
（谵妄）
等。部分患者可能出现过敏反应，如血管性水肿、荨麻疹等。
在EMERGE试验中，阿杜那单抗达到了其主要结果，并对认知、功能和行为产生了有益影响。在长期接受高剂量治疗的参与者中观察到了益处。
Jeffrey Cummings认为，阿杜那单抗最终还是获批了，如果不批准阿杜那单抗，将对AD治疗研究领域产生不利影响，不利于生物制药公司继续在该领域投资。最早治疗AD的Tacrine
（他克林，胆碱酯酶抑制剂，治疗早老性痴呆症）
也有缺陷，但这是一个突破，证明了改善AD认知能力的可能性，随后很快被改进，现在被广泛使用。阿杜那单抗的上市，必将给AD的治疗研究带来新的希望。
对于FDA咨询委员会投票建议反对阿杜那单抗上市，Jeffrey Cummings认为，专家组的视角过于狭窄，忽视了对科学探索和临床需求的考虑。阿杜那单抗开创了治疗和研究的新时代，展示了科学在解决严重公共卫生问题方面的力量，并创造了人类历史上的一个变革时刻。
阿杜那单抗作为一种突破性的治疗方法，将刺激研发，影响数百万患有神经退行性疾病或有神经退行性疾病风险的患者的生活。
如前所述，阿尔茨海默病是全球范围内都尚未得到满足的巨大医学需求。目前已上市的药物仅能改善症状，开发基于阿尔茨海默病核心发病机制且能改变疾病发展进程的真正治疗性药物势在必行且已成为全球共识。
不幸的是，自 2003 年以来，整个制药行业投入巨资研究开发这类新型的药物却无一成功，大多数项目都聚焦在阿尔茨海默病的核心病理蛋白之一Aβ上面，屡战屡败铩羽而归，带来了对Aβ 假说的质疑与日俱增。
阿杜那单抗的批准预示着将开启阿尔茨海默病护理和研究的新时代。该药的获批给饱受质疑的淀粉样蛋白假说提供了支持，更重要的是让数千万阿尔茨海默病患者看到了一些希望。
阿杜那单抗的批准改变了世界。尽管有各种声音，不乏调查、指控、质疑，阿杜那单抗的影响势不可挡。
阿杜那单抗改变了患者的世界，为早期AD患者提供了希望，他们的疾病可以被减缓，不可避免地滑向痴呆症的进行性未知状态将被推迟。
阿杜那单抗改变了临床医生的世界。使用生物标志物进行准确诊断至关重要，也需要对剂量调节、对淀粉样蛋白相关成像异常的警惕性，以及与患者就治疗结果的合理预期进行沟通。
阿杜那单抗对医疗系统提出了新的要求。医生首先需要对治疗候选者进行淀粉样蛋白成像或对腰椎穿刺和脑脊液进行分析来诊断评估和确认淀粉样蛋白的存在，治疗过程中必须通过磁共振成像进行监测，可能需要进行基因分型，因为发现载脂蛋白 E4
（ApoE4）
携带者更容易发生淀粉样蛋白相关成像异常，以帮助预测淀粉样蛋白相关成像异常的风险。
另外，淀粉样蛋白PET分析在加速阿杜那单抗批准中的突出作用，对于生物标记物的开发具有重要意义。
PET可以识别tau缠结，这是AD的一种标志性病理学，与临床衰退密切相关，并且tau蛋白水平的变化可以合理地预测临床获益。基于血液的tau蛋白、淀粉样蛋白和神经退行性变标记物的测量有助于AD的诊断。
注：2018年，美国国立老化研究院-阿尔茨海默病协会
（National Institute on Aging and Alzheimer Association, NIA-AA）
在AD研究顶级期刊《Alzheimer’s & Dementia》发布了AD诊断最新生物学标准：该标准认为只要是淀粉样蛋白阳性，就意味着具有了AD病理。如果再有tau蛋白阳性，那就可以诊断为阿尔茨海默病了，即使当下没有任何临床症状。
笔者推断渤健的阿杜那单抗具备影像学指标改善与认知改善的剂量关系，同时AD尚无相关治疗手段，这两个因素是使得FDA在专家咨询委员会高票反对的压力下批复上市的重要原因。
AD只是几种成人神经退行性
（包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、路易体痴呆症、额颞痴呆症、tauopathy等）
疾病之一，这些疾病的特点都是异常的蛋白质积累。
基于PET结果的加速批准将鼓励生物标志物研究的创新，从而改善诊断、改善治疗结果和减少支出。基于血液的生物标记物可以显著提高识别候选治疗方案的能力，并降低诊断成本，也将推动蛋白质生物学、临床研究和神经退行性疾病谱中生物标记物的研究。审批流程也显示了一个领域
（如诊断学）
的技术进步如何促进另一个领域
（如治疗学）
的进步。
这是一个将企业、审评机构、医疗机构重组为学习型组织的机会，只有学习型组织才可以跟上科学进步的步伐。
1. Cummings et al. Aducanumab produced a clinically meaningful benefit in association with amyloid lowering. Alzheimer's Research & Therapy (2021) 13:98
2. Cummings et al. Aducanumab: Appropriate use recommendations. Alzheimer’s Dement. 2021;1–3.
3. Cummings. Why Aducanumab is important. Nature Medicine, V27, 1498 (2021)
4. 李文凯，争议中的阿尔茨海默病药物 Aducanuma. 阿尔茨海默病及相关病杂志,2020.3(1): 61-64
5. 2021 年的重磅新药.中国肿瘤临床与康复. 2021.28(2)
6. 美国FDA批准Aduhelm（Aducanumab）用于治疗阿尔茨海默病. 广东药科大学学报，2021.37:126
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