生产符合 cGMP 预期的 ADC

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关键词： GMP

资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2022-08-05

抗体偶联药物 (ADC) 是一类多样化的生物药物，结合了对特定肿瘤细胞表面抗原具有特异性的高选择性单克隆抗体。ADC配备了通过可生物降解的化学连接体连接的高效细胞毒性药物，前者用于释放抗肿瘤药物，使其可以被细胞内化。这些药物旨在专门针对某些类型的肿瘤，它们代表了一个快速发展的药物开发领域。迄今为止，只有少数ADC 获得了上市批准，而数百个 ADC 正在开发中，因为研究人员正在探索结构-功能关系，以针对新适应症中的靶点展开工作。

对于接近批准的新药产品，需要将注意力转向当前良好生产规范（cGMP），为规模放大和商业化做准备。抗体偶联药物需要根据无菌药品生产商所需的一般法规和指南进行制备，延伸到人员、场所、设备和更衣，直至清洁、灭菌、记录、监测和质量控制的各个方面。为了保护产品和生产人员，需要考虑cGMP 的一些更具体的要素，例如隔离和封闭。ADC特定的 GMP要求以纯化和封闭为中心。本文考虑了需要嵌入公司 cGMP 战略的要素。

隔离控制

封闭在 ADC 的生产中尤为重要，因为它们含有高活性成分，需要对其生产制定特殊规则，因为材料的意外污染会破坏制剂并对操作员造成不利的健康风险。这些风险最好通过采用ICH Q9 质量风险管理指南的方式来理解和减轻。

为了保护操作员，安全合规要求生产商以活性物质的清洁限值的形式建立可接受的每日暴露量(ADE)。这需要使用经过适当验证的分析方法对源自毒理学评估的残留限量进行持续评估。在实践中，操作员在执行工作时也需要高度自律，既是为了保护自己，也是为了避免产品之间的污染。

生产风险包括交叉污染和混淆，这些问题需要通过专门的或至少部分隔离的区域来解决。在许多情况下，需要专门的设施，因为风险评估结果将表明存在交叉污染的潜在操作或技术措施无法充分控制的污染。此外，毒理学评估的科学数据可能表明无法可靠地实现完全隔离或净化。即使使用专用设施，也必须注意避免个别批次的污染。这需要控制空气中的浓度和产品接触表面的污染。

使用具有可变气压和工程控制的封闭系统反应器设备，以便针对不同的产品类型进行调整，可以最佳地实现密闭。例如，在压力下将浆料转移到反应器中可以降低空气污染的风险。当在隔离器内进行处理时（用于过滤、干燥和研磨，以及分配、称重和过滤材料等步骤），封闭操作会得到进一步加强。

通过保持隔离控制来实现封闭验证，无论是通过专用洁净室还是隔离器。这需要良好的工程设计、预防性维护以及通过声音或视觉警报进行持续监控。

必须通过使用专用公用设施来支持封闭，例如以供暖、通风和空调 (HVAC) 形式为洁净室提供服务；医药级水的供应；专用气体；单独的控制入口；和一次性个人防护设备。

清洁和消毒

在可能的情况下，生产设备和材料应该是一次性的和可抛弃型的，因为这样可以消除交叉污染的风险。然而，反应器和隔离器总是需要清洁。在批次之间的处理过程中，清洁尤为重要，因此清洁需要有效且可重复。这通过验证得到证明。清洁验证对于所有类型的药物生产都是必不可少的，证明在反应器中处理的高效化合物的去除具有特别重要的意义。

还需要定期对设施进行消毒，例如使用过氧化氢蒸汽或二氧化氯气体。目的是灭活任何剩余的化合物，并实现良好的微生物控制。这将需要循环开发和鉴定，以达到最佳浓度和暴露时间。

生产和纯化

ADC 由高度复杂的结构组成，这些结构由与小分子细胞毒性药物共价结合的抗体组成，并且工艺处理需要专门的设备和阶段，因为这些会在保持cGMP 的同时，产生需要克服的工程和化学挑战。ADC生产商必须通过工艺验证证明每个生产步骤的可重复性和稳健性。

控制从原材料的一致性验证、测试和放行开始，并延伸到围绕生产过程的控制。特别是，准确称重和分配是溶解和装料粉末（有时需要加热）之前的关键工艺步骤。ADC 的另一个重要生产控制是搅拌，其中速度和时间是控制变量，以避免不希望的非特异性结合或降低所生产的蛋白质材料的质量。

纯化 ADC 最常用的方法是切向流过滤 (TFF)，它是分离和纯化生物分子的一种快速有效的方法。选择具有最相容材料和孔径的过滤器至关重要。采用这项技术并不简单。对更高压力、循环流路、泵、阀门和传感器的要求提出了质量源于设计（QbD）的挑战。

仔细选择和评估结构材料，以满足流量和压力要求，并实现过程控制所必需的传感器的连接，代表了这些设计考虑的部分例子。传感器需符合过程分析技术(PAT) 的期望，这将构成基于过程控制的 cGMP 策略的一部分。此外，清洁 TFF 膜包和系统对于保持通量、并最大限度地降低多产品系统中的交叉污染风险至关重要。

上述措施必须证明该工艺能够始终如一地生产出具有所需功效和质量的ADC。这通过基于一致性、强度、纯度和成分的过程中以及最终产品质量控制测试以及特定于各个ADC 的其它特性进行验证。

纯度评估需要通过疏水相互作用色谱法和四极杆飞行时间质谱法以及推导准确药物-抗体比（DAR）所需的其它方法进行分析。用于分析的实验室方法需要确认，并概述任何通过趋势分析评估的批次间差异，以证明均一的产品特性。作为新型产品，ADC需要仔细和受控的监测。反过来，这要求分析方法具有适当水平的特异性和准确性。

在 ADC 生产的所有阶段，都需要应用与良好文档实践和数据完整性相关的监管要求。这些考虑契合更广泛的cGMP 框架。

总结

ADC 代表了新兴的生物技术，有望治疗迄今为止无法完全治愈的肿瘤形式。与ADC 生产商相关的 cGMP 的具体方面与隔离和纯化有关。许多在 ADC 领域运营的初创公司也缺乏成熟的质量体系，因此，通常需要谨慎地按照 cGMP 要求进行运营。特别是，在从生产用于临床研究（将进行阶段性 cGMP 操作）到商业操作（需要严格遵守 cGMP）之间时，需要格外小心。

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原文：R.Sandle, Your Guide To Producing ADCs That Meet cGMP Expectations. Bioprocess Online, 2022.