2万华人芯片GWAS研究揭示人类“生命时钟”的相关位点

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关键词：揭示

资讯来源：果壳生物

发布时间： 2020-11-02

衰老，是一个复杂的科学过程。已有研究表明，端粒的长度决定了细胞的寿命。随着人类年龄的增长，由于细胞分裂时DNA无法完全复制落后的DNA链的5'端，端粒自然会随着每个细胞分裂而缩短。

什么是端粒？

端粒是(TTAGGG)n的重复序列，与端粒蛋白复合物结合，覆盖着真核染色体的末端（图1），虽然本身没有密码功能，可保护单个染色体免于降解和染色体间融合事件。当达到极短的端粒长度时，细胞就会诱导衰老和凋亡机制。因此，细胞端粒长度是决定细胞寿命的生物钟。

图1 端粒位于染色体末端

大多数流行病学研究都采用了测量白细胞端粒长度(leukocyte telomere length, LTL)和体细胞端粒长度的方法。已有数据表明，LTL随着年龄的增长而缩短，并受到性别和生活方式等因素的影响。此外，较短的LTL与多种慢性疾病的风险增加相关，如心血管疾病、呼吸系统疾病、Ⅱ型糖尿病、肝病、代谢综合征和神经退行性疾病等。端粒酶可延长端粒长度并促进细胞存活和增殖，且在大多数人类癌症中均被激活，而较长的LTL会增加肺腺等几种癌症的发病率（图2）。这些研究表明，细胞端粒长度、生命衰老和各种慢性疾病的风险之间存在着复杂的关系。

图2 1995-2005年间回顾性研究端粒长度与癌症发病率和死亡率之间的关联

LTL水平的遗传概率约为30–60％，成年人之间的个体LTL差异主要是在出生时确定的。全基因组关联研究（GWAS）表明LTL是一个复杂的多基因性状。这些遗传学研究已经鉴定出至少8个与LTL相关的基因位点，但这些研究主要是在欧洲血统的人群中进行的，仅部分解释了LTL变异（大约2％的表型变异）。鉴于端粒长度的遗传决定因素可能因种族而异，因此在不同人群中进行的遗传研究可能会发现与LTL相关的不同基因位点。

来自来自新加坡基因组研究所(GIS)和UPMC希尔曼癌症中心的科研人员在新加坡华人(Singapore Chinese Health Study, SCHS)中收集血液样本 (n=25,273)，采用 Illumina Global Screening Array v1.0和v2.0芯片进行基因分型，978名Ⅱ型糖尿病样本采用 Illumina Humanomniexpress-24芯片分型，624例糖尿病肾病患者样本采用 Illumina HumanOmniZhonghua芯片分型；结合端粒测量和生活方式结构化问卷信息，进行LTL的大规模GWAS研究（16,759个样本），并在独立华人群体中（6,337个样本）验证了全基因组显著关联，进一步对现有新加坡华人数据集（总计23,096个样本）与欧洲在LTL方面的大规模研究（37,505个样本）的数据进行荟萃分析，结果表明，较短的LTL有效降低了新加坡华人人群的呼吸道疾病死亡风险。该研究于2019年6月发表于《Nature Communications》期刊。

研究结果

1、GWAS分析鉴定LTL相关位点：

本研究对6,407,959个SNP和基因组DNA中相对平均端粒长度进行了GWAS分析，鉴定了7个显著相关位点，其中3个为新发现位点，分别定位于1号染色体上的前导SNP rs3219104 (PARP1)，8号染色体上的rs28365964 (TERF1)和14号染色体上的rs41293836 (TINF2)。

图3 SCHS发现GWAS中的LTL关联

另外在10号染色体上的OBFC1基因位点观察到显著关联位点SNP(rs12415148)，在此前的欧洲人群研究中未见报导，表明SCHS研究中鉴定的信号独立于该OBFC1基因区域的先导信号。

图4 GWAS研究发现OBFC1基因的区域SNP关联

2、LTL相关位点在独立人群中获得验证：

研究将GWAS分析获得的7个与LTL显著关联位点在6,337个独立样本进行验证，显示出一致且显著关联。因此，SCHS数据有力地证实了先前报道的index SNP在TERT、TRC和NAF1基因位点与LTL的关联，并进一步检测到关联5个关联位点(TINF2、PARP1、TERF1、ATM、POT1基因位点)和已知基因(OBFC1 and RTEL1)中的2个独立关联的SNP （表1）。

表1 SCHS GWAS研究中鉴定位点统计

3、跨种族联合分析

通过新加坡华人(n-23,096)和欧洲人群(n=37,505)数据荟萃分析，鉴定了6个其他的相关位点。3个为新发现位点，2个为已有欧洲人GWAS研究发现的（图5）。另外，Ⅱ型糖尿病相关位点位于14号染色体rs41293836。

图5 跨种族荟萃分析中DCAF4基因位点的区域SNP关联

4、基因位点与慢性病死亡率之间的关联

LTL越长，心脑血管疾病尤其是呼吸系统疾病引起的死亡率越低。呼吸道疾病分为感染（肺炎和流感）和慢性阻塞性肺疾病(COPD)，较长的LTL均会起到保护作用，且检测到LTL相关的 rs7253490的C等位基因与呼吸系统疾病死亡率增加的风险之间存在显著的关联。

表2 LTL减小相关的加权风险评分与死亡率之间的关联

总结

本研究中采用的Infinium Global Screening Array-24 (GSA)基因分型芯片适用于全球人群大规模队列研究，一张芯片可同时检测24个样本的650K个标记，可定制5万个微珠类型。

GSA芯片具备广泛的临床研究标记，包含了ClinVar已知疾病、药物基因组知识库(PharmGKB)、美国国家人类基因组研究所(NHGRI)数据库关联的标记；超过7000个疾病和性状关联来自ClinVar数据库，超过7000个变异精选自NHGRI-GWAS目录，代表了广泛的表型和疾病分类。

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参考文献

1. Dorajoo, R., Chang, X., Gurung, R.L. et al. Loci for human leukocyte telomere length in the Singaporean Chinese population and trans-ethnic genetic studies. Nat Commun10,2491(2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-10443-2

2. Yuan, J. M. et al. Leukocyte telomere length in relation to risk of lung adenocarcinoma incidence: fifindings from the Singapore Chinese Health Study. Int. J. Cancer 142, 2234–2243 (2018).

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