他山之砖：日本2500多种仿制药供应严重不足

近期药企、CRO违规生产的问题频出。

5月20日，EMA发布通知称：由于Synchron 进行的试验数据结果存在问题，建议暂停约100种仿制药的上市许可。

EMA指出，主要问题来自于Synchron开展的生物等效性研究中数据质量和可靠性有待考察。因此，依赖Synchron 进行BE研究的仿制药企业现在必须提供替代数据来重新证明这100种药物中大部分药物的生物等效性。在获得来自更可靠来源的支持数据之前，这些药物被暂停使用。

不过，EMA也给出了适当宽限，对于部分药物在某些欧盟国家可能至关重要（例如，由于缺乏可用的替代品），这些国家的监管机构可以推迟此次暂停。

宽限既是基于药品的重要性，同时也是吸取因暂停而导致短缺的前车之鉴，EMA不得不特殊对待。

这个前车之鉴、他山之砖就是日本，仿制药普及的优等生。

日本仿制药制药协会是一个由仿制药厂商组成的业界团体。该协会汇总了37家会员企业的供应情况，发现截至5月10日，共有2516种仿制药的出货出现滞后，占整个仿制药的约四分之一。

经调查，短缺问题主要由于仿制药厂商违规生产、被勒令停业整顿所致。

日本大力推进仿制药以来，国内仿制药产业取得了长足发展，终端市场的仿制药替代率已接近80%。。此次突然暴雷让人警醒，一片向好中仿制药发展的瓶颈和隐忧逐渐浮出水面。

仿制药的“黄金十年”

尽管创新药的出现可以满足新的治疗需求，提供新的治疗选择，但无论在国内还是国外，仿制药仍是保证群众基本用药需求的主力。

这一现象在日本更为明显。随着老龄化问题加剧，经济增速减缓，过高的社会保障费用成为日本严重的社会问题。为了降低医疗费用支出，减轻社会保障压力，日本从90年代末就开启仿制药一致性评价，并逐步提高仿制药替代率。

根据日本厚生劳动省的报告，2003年日本仿制药占比不到30%，2016年上升至59%，而同期美国、德国、英国、法国的仿制药比例分别是91.7%，86.3%，76.6%和67.6%。因此，日本政府提出要在2020年将仿制药的市场份额提高到“80%”。

图1: 日本历年仿制药占比

日本普及仿制药的措施和国内类似，包括开展仿制药一致性评价，确立仿制药监管体系，在支付端对仿制药进行倾斜等。在日本政府的努力下，截至2020年，日本仿制药份额上升至79.3%。

仿制药替代有效降低了医保支出。根据仿制药过往一年的使用量并参考其与对应原研药的价格差，日本仿制药的使用大概每年节省药费12991亿日元，约合人民币789亿元，是日本2015 年处方药总费用的14%左右。

除了减轻社会保障负担，仿制药激励政策也有效促进了行业和企业的发展。2007年到2017年通常被称为日本仿制药发展的“黄金十年”。国内仿制药产业欣欣向荣，处方药占比不断提升，行业集中度进一步提高，并将产业影响外溢到欧美发达国家。

然而，随着行业快速发展到一定阶段，仿制药“天花板”低、缺少竞争壁垒的问题逐渐暴露，各大仿制药企业在高速发展后迎来业绩增长的困境。

成也萧何，败也萧何

日医工是仿制药企业乘着改革东风脱颖而出的典型代表。2000年左右，日医工抓住普及仿制药的政策红利，通过并购合作加强渠道销售能力扩大自身规模，并先后在美国、泰国、韩国通过联盟合作的方式进行海外市场拓展。

截至2017年，日医工公司收入1647 亿日元（约15 亿美元），其中海外市场占比22%。公司拥有8 座工厂，有超过1000 款产品。此时日医工已一跃成为日本最大的仿制药企。

问题也随之而来。

在改革早期，日医工通过并购小公司快速获得技术、市场和竞争优势，但随着并购的不断进行，仿制药行业集中度越来越高，竞争最终集中在各头部企业之间。

大家都很强，仿制药低附加值、无差异竞争优势的缺陷开始暴露，市场成长接近天花板，行业面临重新洗牌，各大仿制药龙头的生存压力加剧。

2021年3月，日医工被曝出，其位于富士山县滑川市的富山第一工厂，被发现以未经核准的过程制造药物，而从去年4月不到一年的时间内，日医工已自行回收抗过敏、高血压、糖尿病等75种药物。

相关人士表示，日医工的主要违规行为，是将出厂检核不合格的药品，通过日本政府不允许的方法再加工、重新检验等方式重新出厂销售，并且这一过程至少持续了10年。

探寻违规背后的原因，知情人士表示，随着仿制药需求不断高涨，日医工的产量急速增加，然而由于公司的人力与生产设备跟不上，最终设定了超量的生产计划，试验不合格的药品未被放弃，而是再次进行试验让其“合格”。

这样一种“变废为宝”的行为，在日本已非特例。

今年2月份，小林化工曝出造假丑闻，公司存在制药原料使用不当，制药过程违规，用阴阳账簿应付检查，捏造部分质量检验结果，发现异常后依然发货等“8大过错”，近八成药品制造记录涉嫌造假。

接连的违规生产暴露出仿制药的发展局限性。日本国内大约有190家仿制药生产商，由于仿制药很难形成不同于其它生产商的竞争优势，因此仿制药生产商更倾向于通过增加产品种类来扩大竞争优势，但是在人员与生产设备的限制下，增加种类很可能导致生产质量跟不上。为了保证药品供应，同时在竞争取胜，企业不惜铤而走险，将不合格药品进行加工后再销售。

应对当前的短缺困境，日本厚生劳动省要求各厂商增产，大型仿制药制造厂商泽井制药和东和药品两家公司已公布了大规模增产计划。不过，增设工厂和获得日本政府的认可手续等预计将耗费2年左右时间，医药品供应不足的现状短期内暂时无法消除。

小结

仿制药高速发展和企业违规造假不能画等号，但行业乱象的背后折射出仿制药的发展瓶颈，如何以小见大、有效突破才是政府和企业未来的重点。

聚焦到国内，目前中国的仿制药产业仍处于小、杂、散的早期阶段，短期内不会遇到“发展瓶颈”的问题；但随着带量采购的执行，断供问题时有发生，部分企业会不会为了保障供应、以次充好呢？

这是一个概率问题，必须提前预防。政府和相关采购部门应强化监管，加强药品质量检查和飞行检查，设置企业信用评价机制，一经发现就要从严处置。

因为这不仅涉及到单个药品的质量问题，更关系到患者对国产仿制药的信心建立。尽管仿制药一致性评价保证了国产仿制药的安全性和有效性，但由于长期的观念和部分药品造假事件，国产仿制药的患者信心仍有待建立。类似的造假事件一旦发生，药品安全“事小”，药患关系疏远，将影响更多的仿制药药企和行业发展。