关于刻痕片的思考

摘要

世界各地越来越多的药物被设计成可分割片也称刻痕片，本文系对可分割片研究过程中需要注意内容的简要叙述。

 

基础知识篇

相信有很多人都和笔者一样，在小时候有吃过半片药的经历，将片剂被设计成为可分割片是全世界范围内都在进行的一项设计选择，对于同一疾病的不同发作阶段以及发作程度采用某一单一规格来调整治疗方案就显得不太科学，为了更好的满足患者临床需求以及提高患者顺应性，多规格制剂的开发则是非常必要的，多规格制剂一定程度上可以优化治疗方案。基于多剂量的思考，将这些产品设计为可以再次分割剂量模型将会实现更细致的临床用药的剂量覆盖。轿之于普通片剂以及多规格制剂，分割片的优势可体现在以下四个方面：

• 其一：可分割片可以更为灵活的调整药物的剂量以实现更为科学的临床治疗方案；

• 其二：可分割片更有助于老人以及孩童的吞咽；

• 其三：可分割片可以减少患者的用药成本，有相关调查显示可分割片可节约患者约50%的用药成本；

• 其四：基于上述综合因素的影响，可分割片将具有更好的临床应用价值进而为企业增加市场竞争力。

随着可分割设计的不断普及可分割片的外观设计也是越来越多样化，仿制药在开发过程中保持与原研制剂相同的外观设计可以减少患者在药品替代过程中的拒绝心理，然而为了提高患者的顺应性仿制药公司也可以通过对产品外观的进一步优化以求取得更好的市场反应以及产品竞争力。

就仿制药而言，当参比制剂为可分割片时，仿制产品也必须含有相同定量功能的分割设计。如何判断参比制剂是否是可分割片则需要在产品说明书中寻找相关信息。在Guidance For Industry Tablet Scoring:Nomenclature, Labeling, and Date for Evaluation 生效之后批准的可分割片在其说明书的“Dosage Form and Strength”章节以及“How Supplied”章节会有功能性刻痕的描述；然而对于在此之前批准的说明书笔者查阅发现也可通过说明书中关键描述进行简单判断。

笔者尚未研究过国内可分割片说明书是如何体现这一信息的，有兴趣的读者可以找些过来看看（马来酸氯苯那敏片，4mg规格中用法用量成人一次一片（实际使用中儿童可采用半片量（说明书无相关可分割说明）。

一个制剂产品能否设计为可分割片这与该药物的临床应用息息相关。可分割片在分割过程中会发生不可避免的剂量损失和分割的不完全均匀现象，尤其对于地高辛、法华林等治疗范围狭窄的药物而言分割剂量的准确性是十分重要的，但对于半衰期较长治疗范围较广的药物而言分割剂量在一定范围内波动还是可以接受的，对于需要精确分割的产品而言在日常使用中患者在分割药片时可采购专门的药片切割装置或者采用剪刀、切刀等辅助器材。

法规要求篇

对于分割片的研究FDA已有专门的指导原则以及测样程序，下文是笔者对其与研发实践等相关性高的重点内容的总结，分割片在处方工艺开发以及产品放行检测中除了执行完整片相关的研究之外还必须进行分割后部分的一系列评价。

分割执行程序

1. 随机取30片

2. 称量并记录单片片重

3. 计算单元分割后单元理论片重

4. 按照分割片设计手动掰分成目标单元，称量并记录掰分后单元重量

5. 计算每一片的每个单元组分相较于分割后单元理论重量的%比。

6. 可接受标准：分割片实际%比须在[75%，125%]，不少于28片满足%比要求。

含量均匀度测试

最小分割组分的API含量≥25mg或对应组分药物固含量≥25%条件下仅仅需要测试片重差异，其他情况则需要测试含量均匀度。相关限度须符合USP对应测试相应限度。

脆碎度考察

可分割片的脆碎度考察研究主要目的在于给压片工艺参数的确定提供数据支持，此项研究通常在工艺放大转移批进行，为关键批的生产提供参数支持，同时在关键批生产中进一步确认。研究主要内容：在拟定的高硬度和低硬度条件下除了需要对完整片的脆碎度进行考察外，还需考察分割后组分的脆碎度。

溶出度考察

溶出度考察与脆碎度考察有着同样的目的，除此之外为了确保分割后组分与完整组分的释放的一致性，分割后组分也应进行溶出度测试。

速释制剂测试方案：采用高、中、低三个硬度；12个分割单元；QC测试条件下12粒测试结果满足S2限度要求（均值不小于Q,无小于Q-15%的单值）。

缓释制剂分隔片的研究可以采用2种方案进行开展：

• 缓释制剂测试方案1：采用素片高、中、低三个硬度条件下缓释制剂；12个分割单元；QC测试条件下12粒测试结果满足L2限度要求。

• 缓释制剂测试方案2：采用素片高、中、低三个硬度条件下缓释制剂；12个分割单元& 12粒完整制剂；QC测试条件下12粒分割单元测试数据VS12粒完整制剂结果满足f2限度要求(50-100)。值得注意的是，大多数缓控释制剂是不能进行分割使用的，诸如渗透泵控释片以及膜孔型膜控缓释片的片剂完整性是其功能得以实现的基本要求，对这类制剂进行分割则会导致药物的加速释放进而引起相关一系列临床反应。

可分割性测试

测试方案：高、中、低三个硬度；15个完整片剂，按照分割设计进行分割成最小单元。

限度：完整片较分割片质量损失小于3%。

稳定性测试

储存条件：25±2℃/RH60±5%，放样时间：90天；包装条件：无密封、无干燥剂（药房分发药物装置，常见于大瓶装）

此处需要注意的是90天≠3个月，故而在放样按月计量时需要保证90天的间隔。90天放样稳定性研究样品检测结果不得超出拟定标准，检测时间可设置为1M,2M,3M;检测项目需涵盖分隔片考察基本内容以及制剂关键属性，例如:含量检测，分割片溶出度检测(标准介质S2测试），CU检测，有关物质检测等。

问题解析篇——从制剂角度探讨

除了片剂开发当中常见问题之外，该类开发过程中可能遇到的问题笔者简述如下，同行若有其他问题也可多多交流。

• 可分割性与分割均匀性问题

可分割片在研究过程中可分割性和分割均匀性有些时候是一对矛盾体，可分割的难易程度和制剂本身的物理强度是负相关的关系而分割均匀性很多情况下与物理强度是正相关的，故而在开发过程中需要综合两点来选择强度。从最基本角度分析，减少分割切面积即可降低质量损失和不均匀发生的可能性，故而可以采取片芯外观设计来实现这一目标。例如1：相同片重，相同直径条件下分割切面积满足“平坦型＜平斜型＜浅凹型＜标准型＜深凹型”，即说明依次质量损失比会升高；例如2：在相同片重条件下横切面积：圆形＞椭圆形＞胶囊形。上述案例说明在处方工艺之外也可根据片形的设计来满足相关要求。

• 释放一致性问题

分割片在关键工艺参数确定阶段需要研究分割组分和整体的释放一致性，对于速释制剂而言，制剂本身物理强度的均匀性将会影响分割片是否能够和整片具有一致的释放特性，通常而言平坦型或平斜型片剂的物理强度均匀性会优于标准型和深凹型；对于缓释制剂而言，多颗粒缓释微丸压片和凝胶缓释机理的制剂有可能设计成为可分割片，缓释微丸压片工艺则在确保混合均匀性的条件下确保压片过程中的物理完整性，凝胶缓释则需要设计好片剂分割方案以保障分割后药物比表面积与分割前保持相对一致。

笔者经验有限，内容难免不足之处，望指正。

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