液态活检大Panel开始进入临床

随着液态活检的赛道越来越拥挤，为了能在拥挤的市场中卷出一条生路，各家公司都开始把Panel变得越来越大，毕竟越复杂的Panel意味着越高的门槛。

尽管创新者在临床实施的雄心和时间表方面存在分歧，但他们普遍认为，由数百、甚至数千个潜在基因组成的大Panel会对患者产生价值，而且，这代表了精准肿瘤学的未来。虽然这些基因组还处于制药研究，又或者有限的临床尝试中，但它们对病人能带来的收益已经开展了广泛的讨论。

最近，Tempus公司推出了一款包括523个基因的大Panel产品，xF+，该公司强调这是目前临床上最大的液态活检Panel。

而Caris Life Sciences公司也在6月宣布了一个新的全外显子组液态活检产品，名为Caris Assure。

两家公司都计划在今年下半年扩展到更广泛的市场。

这些新测定加入了近年来开发的其他几种大测序Panel当中，其中大多数主要面向研究，包括Personalis的外显子测序测定NeXT Liquid Biopsy、Guardant Health的OMNI测定（与Tempus的新xF+规模相似）和Personal Genome Diagnostics的PGDx Elio血浆完整套件。

Caris总裁兼首席科学官David Spetzler说：“通过对很多组织进行研究，我们开始意识到，它不是由一个个基因驱动的，而是相互联系在一起，从而发挥了更大的作用…，所以当我们开始进行液态活检研究时，已经从这种思维方式中了解到全外显子组和全转录组测序会更具有优势。”

“因此，我们不想从小处着手，从而错过产生这些数据的机会，在我们看来，足够多，且质量可靠的数据才是能够加速科学和医学发展基础。”

根据液态活检先驱、纪念斯隆-凯特琳肿瘤学家Luis Diaz的说法，如果我们要进行一场围绕液态活检大Panel效用的有价值对话，那么首先需要取决于谁在参与。

Diaz说：“我们有三个不同参与方，而它们的利益非常不同。第一方是制药公司，他们正试图为其试验挖掘所有这些外显子基因组目标，他们会想，‘哇太好了，这将帮助我们’。因此，我认为，只要价位能够被CMS或付款人接受，制药业一般都会投赞成票。”

“第二方是从事发现工作和转化工作的研究人员，对于他们来说，更多的数据当然是令人兴奋的。也许，这些数据并不能总带来更多的东西，但每隔一段时间就会发现一些新的东西。”

“第三方，则是临床界，目前，医生们对患者的实际利益仍持怀疑态度，但还没有出现明确的反对声音，有人站出来说，‘听着，我们现在正在做所有这些巨大Panel其实并没有什么用处，在大多数情况下，我们没有发现任何可以挽救病人生命的东西’。”

Tempus肿瘤学执行副总裁Mike Yasiejko表示，他的公司决定将基因范围扩大到500多个，但不做完整的外显子组，这一方面是因为一些前沿数据显示全外显子测序具有一定的效用，但从目前的测序成本和全外显子组中包含信息的临床价值来看，将其推向临床并不划算。所以，这是一个包含一定前瞻性意义的务实选择。

“考虑到我们的模式，我们真的想尝试不仅考虑立即需要的测定，而且考虑能够支持新兴疗法的测定，这将使执业临床医生的工作流程尽可能容易和简单，同时尽可能多地披露与病人护理相关的潜在信息。”

Tempus公司几年来一直在销售其包含105种基因的液态活检产品。但在2020年，事情开始发生了变化，他们开始讨论是否要扩大Panel，这是因为在药物开发领域出现了很多创新，对于诊断公司来说，保持灵活性的提前布局是非常重要的一点。

该公司最终决定将选择将Panel扩大到500多个基因，而且只扩大到这个位置，在他们看来，这是一个收益平衡点，可以最大限度地提高效率和提供直接的临床价值，同时支持研究，而不需要再进行单独的检测。

Tempus生命科学病理学高级副总裁Nike Beaubier说：“如果你看一下数据库或考虑一下癌症生物学，在涉及哪些基因方面我们可以找到合适的尺度。例如，KRAS和p53可能会影响80%的癌症患者。所以，可能真的有大约600个基因在某种程度上参与了癌症。这也是我们现在所关注的领域。”

但该领域的不同参与者显然对更远的基因组的价值有不同的看法。

例如，Caris公司的Spetzler认为，参与恶性肿瘤的产生和延续的基因组数量远远超过Tempus公司估计的数量，“如果你做一个文献搜索，你会发现超过87%的基因在出版物中显示与癌症有关。”

“从根本上说，我认为这种策略非常被动，只是一个萝卜一个坑，围绕着表面问题做文章，而不去深入了解其中的原因，如果你只寻找BRCA，你就只能找到BRCA。”

Personalis首席执行官John West也有同感：“我不得不承认，我有点看不下去了，事实上，现在已经是2022年，人们仍然会说，好吧，我们要看一半的基因，或者40%的基因，但测序已经变得如此便宜和便捷，但很多人的思想还没有转变过来，这实在令人惊讶。”

迄今为止，Personalis一直将其基于血液的外显子组测序的重点放在研究领域。West表示，未来的道路确实是进入临床，但目前该公司并没有推动这一点，直到有理由证明其临床效用超过了目标Panel。

他提出了一个让学术界推动产生临床效用证据的理由。

“当Foundation Medicine在2009年问世时，他们所做的大部分临床效用已经由其他人确立。一般来说，在建立临床效用方面，诊断行业不一定领先。”

相比之下，Caris认为自己是这种创新的重要推动者。

Spetzler说：“你不能等待并假设数据会神奇地出现。我们必须产生数据。”

本着这种精神，该公司一直在收集所谓的‘绝大多数’临床测试患者的临床结果数据，通过产生的数据来证明尺寸的重要性，更大的实际上是更好的。

Spetzler还认为，已经有临床上确立的基因组特征将从更广泛的测序中受益，如指导PARP抑制剂使用的杂合度损失。

“随着我们开始增加对驱动癌症的分子畸变复杂性的了解，我们在指导特定病人接受正确的治疗方面变得越来越好。”

Caris、Tempus和Personalis都提到了肿瘤突变负担（TMB），这是一个最近在制定的但复杂且有争议的免疫疗法生物标志物，是实施更广泛的液态活检Panel的主要驱动力。

Beaubier说：“TMB是创建更大Panel的主要动力之一。一百个左右的基因不足以做到准确，因为驱动基因的比例过高。你真的需要至少300或400个基因来做TMB，而且越多越好。”

Personalis的West和Caris的Spetzler认为，即使是几百个基因也不足以得出TMB。

Spetzler说：“当我们开始考虑肿瘤突变负担时，我们知道测量它的最好方法是整个外显子组。任何低于这个数字的东西都是一种估计。”

West甚至走得更远，他认为即使是外显子规模的突变数据也可能不足以适当调整和优化突变负担，从而能做为反应生物标志物来使用。Personalis公司正在研究一种将外显子测序与基因表达分析相结合的方法，不仅要确定癌症的突变程度，还要确定它因此而变得多么具有抗原性。

这样有可能明确说明全外显子液态活检的临床效用特征，从而说服支付者以与测序成本相匹配的费率来支付它。

“我们可以创造一种生物标记物来观察这个，而且我们有越来越好的版本；它现在变得越来越准确，但它仍然需要时间。如果要将其应用于临床，需要进行临床实用性研究，以显示其疗效，并明确哪些是确切的临床决定，这将是有依据的。”

然而，他还指出，在许多种类的癌症中，可能只有20%或30%的患者对检查点抑制剂如Keytruda有反应。虽然许多患者被给予这些药物，并且希望会发生一些事情，但人们并不真正知道。

据Diaz说，与需要新的、更好的治疗方法相比，优化目前的生物标志物和产生更好的生物标志物是较小的问题。

“真正的限制是我们需要更多有效的药物。”

对开发越来越全面的Panel，甚至对整个外显子进行液态活检所需的工程是一件伟大的事，但最终的好处仍然更像是一种假设。

但Caris公司的Spetzler认为，只有在临床实践中对更多的外显子组和转录子组进行测序并与临床数据联系起来，才能将其加速推向临床，仅在学术界进行研究是不行的。

为此，Caris公司最初有限地推出了Assure测定，供其精准肿瘤学联盟的成员使用，该联盟由约70家机构组成，它们签署了使用该公司的临床测试并合作将患者与临床试验相匹配，并将该公司数据库中的临床数据与基因组学研究结果进行比较。

“最重要的一点是，这是一个旨在帮助病人的临床检测，所以我们必须要保证质量，而且有快速的周转，但开始我们只能顾一头，所以速度并不快，随着规模的扩大，在客户的帮助下，我们就能优化和提升我们的速度，从而按时按质交付。”

Tempus对其xF+的计划也是如此。

Yasiejko说：“最重要的是，我们要收集反馈意见并听取这些反馈意见，这样我们就可以意识到应该如何调整产品，让他们更合适用于更广泛的推广。到目前为止，这些反馈非常积极。”

“到目前为止，我们已经看到学术医疗中心有很多人接受，但在社区实践中也越来越多，我们确实想确保我们从社区肿瘤医生那里得到反馈，因为我们显然知道大多数病人都在那里接受治疗。”

得益于在组织中已经进行的大Panel检测，液态活检大Panel少走了很多弯路，比如，更适合医生使用的精简报告系统。

Tempus在临床报告的前面突出了治疗匹配，并提供了关于试验匹配的明确信息。

Beaubier说：“我们不能给医生一份50页的报告，让他们不得不花一个小时去阅读。因此，尽管这是一个很大的Panel，但我们的报告依然平易近人。”

Yasiejko补充说：“我们把这些复杂的事情留给我们自己，更大的Panel实际上是一个选择数据集，然后再根据患者不同的情况，强调或不被强调一些东西，因此，我们最终会产生一份简单报告，根据患者提供与治疗和试验有关的关联。”

Beaubier说，所有基因的数据仍然可用。

“如果他们想看514、515号基因，我们就给他们这些数据。他们可以去查阅这些文件并撰写论文，提出假设，等等。这确实是我们任务的一部分，推动该领域的发展，但同时，这些突变无论如何也不会出现在报告的前面和中心。”

类似的方法也适用于Caris，尽管通过全外显子测序，额外发现的长尾可以大很多。有趣的是，该公司在其临床报告中只强调了约200个基因的保守清单，但Spetzler说，他们报告中涉及的基因数量会“随着新证据的发表而不断扩大”。

同时，成本仍然是另一个争论点，Tempus的Beaubier对全外显子液态活检测序的财务可行性表示怀疑。

“我可以告诉你，仅仅一个523基因小组的运行就非常昂贵，因为你必须深入测序…大约5,000倍的深度。”

Spetzler说，虽然评估整个外显子组和转录子组的突变并不容易，而且在目前的报销和测序成本下并不划算，但该公司仍然认为从长远来看这是值得的。

“这是一项我们正在进行的投资，因为我们相信这就是未来。”

同时，由于Caris拥有如此大的运营规模，该公司可以实现规模经济，这可以很大程度上降低成本，而这是其他竞争对手所不具备的优势。

“我们每天已经在运行400个外显子组和转录子组，所以在更高的深度上增加更多的内容并不可怕。”

此外，Caris测试的报销与任何液态活检测序测定相同，这意味着它属于医疗保险规定的标准费率，因此实际上比某些由于ADLT地位而获得较高报销的小型小组测试要便宜。

而且，Caris公司认为外显子规模的液态活检比小样本检验的临床效用即将达到临界点。

Spetzler说：“我们现在接近10万名患者，我们有完整的转录组数据，16万名患者，我们也有完整的外显子组数据，我们已经在组织中做了几年了。我们必须等待足够长的时间，看看病人的表现如何，他们得到了什么药物，[以及]他们发生了什么。”

“一旦我们有了成熟的数据集，我们就可以开始进入并找到这些模式，[但是]我们已经做了足够长的时间，队列已经很大了，我们已经达到了可以真正开始分析数据的程度。这就是外显子组和转录子组的效用真正显现出来的时候，我认为这将会引起一个相当重大的转变。”