L-MOCA倒计时2天：PARP抑制剂先行者奥拉帕利的研发历程

早在1963年，Paul Mandel等发表了对PARP酶活性的描述报道，1964年Pierre Chambon等人正式发现PARP酶。PARP酶催化PAR修饰介导的DNA单链损伤修复，以及PARP酶与DNA紧密结合不解离导致的细胞毒性，这两种生物学性质被用于指导PARP抑制剂的开发，成为PARP抑制剂的直接作用机制。从理论上来说，化疗和放疗都会产生大量的DNA损伤，在此基础上使用PARP抑制剂应当能增加化疗药物或放疗的疗效。然而事与愿违，10年间研究者们始终未能证实PARP抑制剂的疗效。

直到2005年《自然》（Nature）杂志同期发表的两篇文章，两个研究团队分别报道BRCA 突变的肿瘤对PARP抑制剂敏感，这是第一次描述PARP抑制剂与BRCA 基因突变的合成致死效应。随后PARP抑制剂的开发进入精准治疗时期。

4年后，奥拉帕利的一项Ⅰ期临床研究证实其在携带BRCA 突变的卵巢癌等肿瘤的患者中具有显著疗效，并且具有很好的安全性和PK/PD性质，这是第一项PARP抑制剂在BRCA突变人群中的临床试验报道。2010年，奥拉帕利在BRCA突变人群中的疗效在另一项概念验证性Ⅱ期临床研究中得到证实。随后的另一项Ⅰ期研究发现，奥拉帕利的疗效与患者的铂敏感状态和化疗线数有关，铂敏感患者的疗效明显更好，化疗线数越多，可能造成患者对PARP抑制剂耐药性越大。在这项研究中，携带BRCA突变的复发性卵巢癌铂敏感患者对奥拉帕利的ORR高达69%，铂耐药患者为45%，而铂抵抗患者仅23%。这为后续开发铂敏感复发（PSR）卵巢癌适应证提供了证据。

2011年，曾因在Ⅱ期临床研究中表现优异，显示出能显著延长三阴性乳腺癌患者总生存（OS），而成为明星药物的Iniparib，针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床宣布失败，未能延长患者的PFS。这项研究的失败，给整个PARP抑制剂的研发造成巨大影响，很多相关研究被关闭，美国Merck甚至停止开发已经进入临床阶段的MK-4827（即后来的尼拉帕利），并转卖给一家小公司。反转出现在2012年，Iniparib被证实并非真正的PARP抑制剂，因为其并不能抑制PARP活性。此时，各公司又重启PARP抑制剂的临床研究，其中奥拉帕利再次处于领跑地位，凭借Study-19研究的卓越成果成为全球第一个上市的PARP抑制剂，2014年分别获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

2018年8月，国家药品监督管理局（NMPA）基于Study-19和SOLO-2两个临床研究，批准奥拉帕利在国内上市，使奥拉帕利成为国内首个上市的PARP抑制剂，适应证为“成人铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，用于含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗”，并在2020年1月1日执行的新版医保目录中，将此适应证纳入国家医保范围。对卵巢癌患者来说，可谓是重大利好。

Study-19研究是第一项探索PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的研究，开创了PARP抑制剂在卵巢癌中的维持治疗探索之路。奥拉帕利维持治疗使全人群的PFS延长至8.4个月，安慰剂组仅为4.8个月；亚组分析结果也提示，无论BRCA突变（15.6个月 vs. 6.2个月）还是野生型患者（12.9个月vs. 6.9个月），奥拉帕利维持治疗组患者的PFS均有显著延长。此外，Study-19研究有着超过6年的疗效和安全性数据，使奥拉帕利成为目前PARP抑制剂中随访时间最长的药物。超过6年的随访发现，仍有13%的PSR患者未出现进展和不可耐受的毒性，仍在接受维持治疗。与之相对，安慰剂组仅1例患者未出现进展。可靠的安全性结果无疑奠定了奥拉帕利的行业领先地位。

基于Study-19研究中BRCA突变患者获益最为显著，SOLO-2研究全部入组突变患者，使参加研究的患者获益最大化。SOLO-2研究显示：与安慰剂相比，奥拉帕利使BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者中位PFS延长了13.6个月（19.1 vs. 5.5个月）。在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，SOLO-2研究OS结果重磅发布，奥拉帕利延长BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌OS至51.7个月，中位OS延长达到12.9个月，五年生存率提升近10%。校正交叉部分患者数据后，与安慰剂相比，奥拉帕利延长中位OS为16.3个月，患者死亡风险降低44%（HR= 0.56，95% CI：0.35-0.97，图1）。该结果也使奥拉帕利成为首个拥有OS获益的PARP抑制剂。

图1. SOLO-2研究去除交叉组校正后OS结果

同样在2020年ASCO大会中报道的OPINION 研究是在Study-19研究奠定的基础上，为了进一步研究奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线含铂化疗的胚系BRCA无突变（non-gBRCAm）PSR人群中的疗效的单臂、Ⅲb期试验。研究结果证实，奥拉帕利维持治疗non-gBRCAm患者中位PFS达到9.2个月，至下次治疗的时间（TFST）达13.4个月，奥拉帕利在所有亚组中显示出疗效，不论BRCA和HRD状态。OPINION研究进一步验证了奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌人群中的疗效证据，增强了临床应用的信心。

现今，PARP抑制剂进入适应证拓展阶段，旨在明确是否能将维持治疗关口前移，一线抑制卵巢癌复发。2018年及2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上的先后2次公布的SOLO-1研究结果，再一次证明奥拉帕利在PARP抑制剂领域的领跑者地位，该项研究刷新了卵巢癌最长PFS记录，奥拉帕利在新诊断BRCA突变卵巢癌一线维持治疗中的PFS达到了56个月，5年无进展生存率达到了48%，几乎一半的患者可实现“临床治愈”。基于SOLO1研究展现的卓越数据，中国在2019年11月批准了奥拉帕利用于携带BRCA突变的初治卵巢癌患者一线维持治疗的适应症证，并在次年即将该适应证纳入2020版国家医保目录。使奥拉帕利成为国内首个一线、复发适应证医保全覆盖的PARP抑制剂。

SOLO-1研究主要探讨奥拉帕利单药维持治疗对BRCA突变患者的获益，而在此基础上开展的PAOLA-1研究则评估了奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于更广人群的疗效。2019年ESMO公布的PAOLA-1研究显示，在贝伐珠单抗的基础上联用奥拉帕利，相较贝伐珠单抗，显著改善HRD阳性患者PFS达到37.2个月。2020年，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性的晚期卵巢癌率先获得FDA批准，奥拉帕利一线维持治疗适应证再次拓宽！

奥拉帕利的故事仍在继续，而且备受关注，在随后的几年里，相信还会有非常多的精彩故事出现。作为奥拉帕利首个主要纳入中国及亚洲PSR人群的研究，2021年5月，奥拉帕利的中国实践——L-MOCA研究结果将在ASCO会议公布。对于中国PSR卵巢癌患者，奥拉帕利单药维持治疗的PFS获益与安全性如何？与欧美人群相比，中国患者的获益是否更明显？我们翘首以盼！