Nat Metab | 高强/黄河联合揭示肝细胞癌的乳酸化调控代谢机制

代谢失调是肿瘤十大特征之一 (Hanahan and Weinberg, 2011) ，其中Warburg效应是科学家们最青睐的“常青树”。这一效应的显著增强可以导致乳酸的大量产生。2019年芝加哥大学赵英明教授课题组发现，乳酸可以作为前体介导新型翻译后修饰——乳酸化修饰 (Zhang et al., 2019) ，该修饰结合组蛋白赖氨酸位点从而转录调控M1巨噬细胞的M2相关基因表达以维持免疫稳态。乳酸化修饰在非组蛋白 （尤其是大量的核外蛋白） 上的修饰情况以及会对肿瘤发生发展产生什么样的影响仍不清楚。

2023年1月2日，复旦大学附属中山医院肝外科高强、中国科学院上海药物研究所黄河研究组在Nature Metabolism上发表题为 Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma 的研究论文，基于来自52例HBV相关肝细胞癌患者的临床样本，整合基因组和转录组测序、蛋白组，蛋白翻译后修饰组和靶向代谢组质谱定量、多色免疫组化以及免疫印记、代谢酶活和细胞表型测定等分子生物学技术， 全面揭示了肝细胞癌的乳酸化修饰景观，验证了乳酸化修饰对于代谢酶的功能调控以及其对肿瘤恶性生物学行为的促进作用。

在本项研究中，研究者采集了来自52例未经治疗的肝细胞癌患者的“肿瘤-癌旁”的配对标本，整合分析基因组、转录组、蛋白组和乳酸化修饰组的多模态数据。

研究发现，乳酸化修饰总体呈现出癌组织高于癌旁组织的趋势，这符合肿瘤中过度激活的糖酵解 （Warburg效应） 特征，并进一步结合多色免疫组化技术，证实肝癌细胞的乳酸化修饰强度是预后不良因素。

接下来作者根据癌和癌旁中的蛋白表达量差异和乳酸化修饰强度差异将所有乳酸化修饰位点分为四个亚组，发现第四亚组 （蛋白表达量癌相比癌旁下降，乳酸化修饰强度癌相比癌旁上升） 明显富集了更多的乳酸化修饰位点，并且绝大多数都定位于代谢相关蛋白上。

随后，作者对于乳酸化蛋白进行了通路级别的分析，全面描绘了乳酸化修饰对于各种代谢过程的影响，这其中既涵盖了非肝脏特异性的代谢通路如糖、蛋白和脂代谢等，也包括了胆汁酸代谢和药物代谢等肝脏特异性的代谢通路，提示乳酸化修饰广泛参与代谢调控过程。跨组学分析进一步提示，乳酸化修饰对于不同的代谢通路呈现出差异化扰动，提示乳酸化修饰对于特定代谢通路的干扰与肝细胞癌的发生发展具有潜在联系。

最后，作者选取ATP代谢酶adenylate kinase 2 (AK2)上第28位赖氨酸位点作为研究对象进行探究，通过实验证明了该位点上的乳酸化修饰可以显著抑制AK2的酶活，增强肝癌细系的增殖和迁移能力。

综上， 这项工作整合了多组学技术，描绘了肝细胞癌的乳酸化修饰全景，揭示了乳酸化修饰在肝细胞癌中对于代谢调控的重要作用，为理解代谢流所驱动的肿瘤微环境代谢紊乱提供了全新的切入角度。

复旦大学附属中山医院高强教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员为本文通讯作者。复旦大学附属中山医院博士生杨子剑、马家强及中国科学院上海药物研究所博士生严聪、彭攀攀为本文共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00710-w

制版人：十一

参考文献

1. Hanahan, D., and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674.

2. Zhang, D., Tang, Z., Huang, H., Zhou, G., Cui, C., Weng, Y., Liu, W., Kim, S., Lee, S., Perez-Neut, M., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575-580.

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