点评丨Emery Bresnick（威斯康星血液癌症研究所）、安秀丽（纽约血液中心 ）
红细胞是人体中数目最多的细胞，也是体内最活跃的自我更新体系，健康人每日需更新约二十亿个红细胞。红细胞发育过程的缺陷会导致许多贫血或再生不良的疾病发生，例如先天性纯红再障
（DBA）
等
【1-3】
，因此理解红细胞发育各阶段的生物学事件及其机制是极为重要的。红细胞发育后期经历一系列细胞生物学的显著变化，包括染色质压缩、细胞核极化、退出细胞周期等，哺乳动物的红细胞最终还要经历“脱去细胞核”的关键步骤，以产生新生红细胞。红细胞终末发育中染色质逐步压缩，而整个过程中仍然需要保持血红蛋白基因等红细胞功能相关基因的表达，此过程中的细胞如何在染色质高度压缩的状态下维持基因表达、染色质压缩过程是否有一定的程序性规律与调控机制一直是悬而未决的问题
【4】
。
2023年3月13日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学血液病研究所李湘盈课题组在Nature Structural & Molecular Biology 发表题为
Heterochromatin rewiring and domain disruption-mediated chromatin compaction during erythropoiesis
的研究论文，该研究
首次报道了人类红细胞终末分化过程中，异染色质的大规模重构可能是染色质压缩的主要贡献力量，且染色质拓扑相关结构域
（topologically associating domain, TAD）
发生大规模瓦解，转录因子GATA1参与到未瓦解TAD的维持过程中。
这将为理解和促进红细胞相关疾病研究提供理论基础。
首先，作者在人类原代红系培养中分离出高纯度早期成红细胞和晚期成红细胞，而后综合利用Hi-C、HiChIP及多种组学技术，首次解析了人红细胞终末发育不同时期的染色质压缩过程。异染色质区域和活跃染色质区域展示出不同的压缩特征: 伴随着全局的染色质压缩，异染色质区域形成超长的区室间的相互作用；TAD 发生较大规模的瓦解，这种瓦解不仅与 TAD 边界 CTCF 及 SMC3 结合强度减弱相关，而H3K27ac 及GATA1结合的活跃染色质区域与终末发育阶段TAD的完整性具有相关性。本研究中发现并功能性验证红细胞重要转录因子GATA1参与到红系终末分化过程中的染色质结构域维持以及终末时期转录作用。此外有意思的是，脱出的细胞核仍维持较完整的染色质结构。
综上所述，
本研究利用多种染色质结构解析技术，解析了人类红细胞终末分化染色质压缩的一般规律及异染色质/活跃染色质相互作用在染色质压缩中的主要角色; 揭示了GATA1通过保持红系终末分化中染色质结构域完整调控红细胞分化过程的潜在新功能。
本研究为更好的理解染色质高级结构改变特别是染色质压缩提供了理论基础，同时也为红细胞终末发育相关疾病的研究提供了新的思路。
北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学血液病研究所李湘盈研究员为本论文通讯作者。北京大学生命科学学院博士后
（原清华大学博士研究生）
李栋及北京大学生命科学学院博士研究生吴帆该论文的第一作者，北京大学生命科学学院博士研究生周硕参与了部分工作。国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所黄晓军教授合作参与完成了这一工作，并给予了大力支持。
博士后招聘：李湘盈实验室主要运用细胞与分子生物学的多组学方法，长期致力于红细胞与血液系统发育与相关疾病的机理研究，欢迎具有生物信息学及生物医学方向博士学位或近期取得学位者将个人简历、研究工作经历、及其它能证明科研能力的相关电子文件以PDF格式，和两位推荐人的姓名和联系方式，提交至：slee@pku.edu.cn，并请在申请材料上注明“应聘博士后岗位”。
原文链接：
http://doi.org/10.1038/s41594-023-00939-3
Emery Bresnick 教授
（美国威斯康星大学麦迪逊分校细胞与再生生物学系教授，威斯康星血液癌症研究所主任）
The study by Li et al. focused on addressing the higher-order nuclear reorganization during the process in which chromatin condenses in a vital developmental mechanism, the generation of human erythrocytes. This process involves compressing 70-80% of the nuclear volume while maintaining select functions and establishing new functions before enucleation. The surprising finding is that a large number (~60%) of chromatin domains (topologically associating domain, TAD) are disrupted throughout the chromatin condensation process, while cohorts of erythroid genes reside in select essential domains that are maintained until the end of cellular differentiation. Transcriptional competence, which is inferred by marks of the active transcriptional state (including RNA polymerase II and H3K27Ac), and the essential erythroid transcription factor GATA1 are important determinant of this selectivity.
Interestingly, their results also reveal that heterochromatin relocalizes to the nuclear periphery and a significant number of long-range interactions among heterochromatin regions are established during chromatin condensation, indicating these regions undergone more drastic reorganization than euchromatin regions.
Finally, this study has significance from both fundamental and translational perspectives. Hematological diseases, such as myelodysplastic syndromes and megaloblastic anemia, often exhibit erythroid differentiation defects. While establishment of the three-dimensional chromatin architecture has been studied in the several cell contexts, the mechanisms of chromatin condensation and the associated disruption of higher-order nuclear topology remain elusive. The authors established a primary human erythroid differentiation system to address this question and uncovered fundamental principles governing chromatin condensation and distinct features underlying erythropoiesis. This system constitutes a powerful model to study nuclear topology during development and diseases.
李湘盈团队的研究聚焦于重要发育机制-人类红细胞发育染色质凝集过程中的染色质高级结构改变。此过程涉及压缩70-80%的细胞核体积，同时在脱核前保持和建立特定的新功能。令人惊讶的发现是，大量(~60%)的染色质结构域（拓扑相关结构域，TAD）在整个染色质浓缩过程中被破坏，而红系基因群位于特定的结构与中，这些结构域一直保持完整直到细胞分化结束。活性染色质标记（RNA聚合酶II，和H3K27ac）以及必需的红细胞转录因子GATA1是这种选择性的重要决定因素。有趣的是，他们的结果还表明，染色质压缩过程中异染色质重新定位到细胞核外围，并且在染色质浓缩过程中建立了异染色质区域之间的大量远程相互作用，表明这些区域比常染色质区域经历了更剧烈的重组。
总而言之，这项研究从基础和转化的角度来看都具有重要意义。骨髓增生异常综合征和巨幼红细胞性贫血等血液病常表现出红细胞分化缺陷。虽然三维染色质结构在多种细胞中已经被研究，但染色质浓缩的机制和相关的染色质结构域破坏仍然不清楚。作者建立了一个原代人类红细胞分化系统来解决这个问题，并揭示了红细胞生成中染色质浓缩的基本原则和特征，并且提供了一个发育和疾病中研究染色质高级结构改变的强大模型。
安秀丽 教授
（美国纽约血液中心 膜生物学实验室主任）
红细胞对脊椎动物的氧气输送是不可或缺的，其发育受到精细的调控。红系发育早期阶段的红系祖细胞经过一系列的扩增和分化进入终末阶段形成红系前体细胞。而红系前体细胞在终末发育阶段中会历经血红蛋白合成增加、染色质凝缩、核固缩和脱核等一系列独特的生物学事件，最终形成功能成熟的新生红细胞。红细胞脱核前的染色质凝缩以及最终的脱核过程一直是红细胞发育调控机制研究重点，以及提升体外造血效率的关键。
李湘盈团队利用人类红细胞发育体系及HiC及HiChIP等多种组学技术在分离纯化的早期和晚期成红细胞中解析了红细胞染色质凝缩的规律，发现异染色质的大规模远距离互作是红细胞终末阶段发育过程中染色质结构动态改变的主要特征，并发现与其他细胞分化过程中的显著不同之处：染色质拓扑相关结构域（TAD）大量瓦解。TAD结构的瓦解与CTCF及Cohesin分子的结合减弱相关，此外，该研究还同时发现红细胞中的重要转录因子GATA1参与到红系终末分化过程中的染色质结构域维持以及终末时期红细胞转录态势调控。
该工作为未来研究红细胞终末分化过程中的染色质结构的调控机制提供了有力的数据支撑和理论基础。深入理解红系发育终末阶段染色质结构的特异性变化，可以帮助我们全面理解红细胞的脱核过程及其调控机制。而在该工作的基础上明确GATA1维持TAD结构的分子机制，寻找新的红细胞终末分化调控靶点及提升体外造血特别是脱核效率，将是值得深入探索的重要方向。
制版人：十一
1. Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.
2. Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.
3. Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.
4. Keerthivasan, G., A. Wickrema, and J.D. Crispino, Erythroblast enucleation. Stem Cells Int, 2011. 2011: p. 139851.
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
个人中心
我是园区
退出
