近日，据CDE官网最新公示，北京免疫方舟医药的一款CD40/4-1BB激动剂IMB071703注射液获批临床，适应症为复发或转移的晚期恶性实体瘤。
IMB071703是一款CD40/4-1BB激动剂，构建于免疫方舟自主知识产权的XFab平台，IMB0717034-1BB Fab融合CD40L双功能分子，可以实现APC与T细胞在时间和空间上的连接。IMB071703可使DCs成熟，促进抗原提呈，并促进T细胞的活化和增殖。目前IMB071703已完成临床前研究，公司计划于2022年中启动针对晚期癌症和转移性癌症患者的I期临床研究。在完成IMB071703剂量爬坡后，探索免疫治疗与常规治疗的结合。
机体的免疫应答需要多种免疫细胞和免疫分子共同参与，其中T细胞的活化是免疫应答的核心。而T细胞被完全激活除了抗原／TCR介导的第一信号之外，还依赖 CD28、4-1BB、OX40、GITR、ICOS等等共刺激分子途径介导的第二信号。
不过，共刺激分子的成药之路一直困难重重。相比PD-1，TIGIT等免疫检查点，激动靶点的上调存在更高的安全风险。一方面，T细胞的过度激活，会诱发潜在的全身免疫反应，严重的副作用问题。而激活不足，则临床疗效差。因此，激动剂的开发常伴有治疗窗口窄、炎症风暴和肝毒性以及疗效不理想等一些问题。
CD40、4-1BB是两个共刺激分子研发之中的热门，国内外很多企业都进行了开发。Urelumab（BMS）曾经是全球首个进入临床4-1BB靶向药，但临床疗效和安全性数据并不理想，存在非常严重的肝毒性，导致最后研发停滞。而之于CD40，罗氏、艾伯维、诺华在内的大药企都在CD40这一靶点上栽过跟头，临床应用上的肝毒性、炎症风暴以及血小板减少症等不良反应十分常见。
因此，活性的精准调控成为这些激动靶点开发的核心问题。因此开发策略主要分成两大方面。一方面，是通过与其他药物联用，降低给药剂量。另外一方面，就是开发双特异性药物，通过靶向驱动的T细胞活化的双特异性策略来避免广泛的T细胞活化和伴随的副作用，潜在地最小化全身毒性。
参考出处：
1.CDE官网
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