恒瑞第七款创新药获批在即，直面百济、再鼎与AZ！进击全球TOP15！

恒瑞医药在短短几年内推出了6款创新药，如今，第7款新药氟唑帕利获批在即，恒瑞围绕这一产品大手笔展开了20余项临床，基本与PD-1同属一个量级。恒瑞转型的速度已令中国志在转型的传统药企望其项背，但同时，恒瑞何时能够诞生真正的原创新药、全球新药，成为一家真正的创新药企，业界也在追问。

近日，恒瑞医药的1类新药PARP抑制剂氟唑帕利胶囊的上市申请进入了行政审批阶段，不出意外，这款产品将在近日正式获批上市，而这已经是恒瑞转型创新后的第七款1类新药了！此前六款分别为艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑。

 

氟唑帕利单药治疗BRCA1/2突变的复发卵巢癌的新药上市申请于2019年获得药监局受理，并被纳入优先审评，料将成为首款上市的国产PARP抑制剂。而且，这一产品的上市申请是基于一项关于氟唑帕利在BRCA1/2突变的铂敏感卵巢癌中疗效和安全性探索的多中心Ib期研究，这大大加快了上市进度。

 

恒瑞医药作为国内医药行业头部企业，转型创新时间较早，近两年也已进入收获期，到2020年底将收获7款创新药，也甩开了与国内众多转型创新的传统企业以及创新药企业的距离。

而在市值方面，恒瑞已经接近Global Data基于今年3季度数据排出的全球创新制药企业TOP15的水平，目前，恒瑞市值在4800亿左右，接近排在第15位的吉利德，超过16位的Vertex。但必须承认，这个估值中，有不小的部分来自于仿制药业务。

 

01.比进口品种仅慢两年

恒瑞对于这一产品倾注了不少心血。

 

除了已报批的BRCA1/2突变的复发卵巢癌适应证，今年9月，其用于复发性卵巢癌的Ⅲ期临床期中分析结果达到方案预设的优效标准，研究结果表明，氟唑帕利单药用于复发性卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）含铂治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，可显著延长患者的无进展生存期。

 

在药物临床试验登记与信息公示平台，氟唑帕利进行中的临床试验达到20余个，横跨多个癌种，涉及胰腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌等。

 

而同为国内创新药企龙头的百济神州，也在PARP抑制剂进度上领先，紧随恒瑞之后，其帕米帕利已于今年7月递交上市申请，用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系BRCA突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。其他进度较快的适应证还有一线胃癌、二线卵巢癌、乳腺癌等。

 

在国产PARP抑制剂这一领域，分别代表传统龙头的恒瑞和发展最快的创新药企百济神州两家领跑，第一梯队仅此两家。

 

而在外资方面，阿斯利康的奥拉帕利已于2018年8月在国内获批，再鼎自海外引进的尼拉帕利则于2019年12月获批，进入商业化阶段不足一年，今年上半年尼拉帕利的销售收入为1380万美元，折合约9000万人民币。

 

在PARP抑制剂领域，国产品种的进度只差两年多。

 

02.奥拉帕利全球独大

从全球市场来看，目前共有四款PARP抑制剂获批，但奥拉帕利一家独大。

 

奥拉帕利是美国FDA批准的第一个PARP抑制剂，于2014年12月上市，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗。目前其适应证已经扩大到乳腺癌、输卵管癌、胰腺癌等。2017年，阿斯利康与默沙东达成合作，将在全球共同开发这一产品。

 

芦卡帕利是美国获批的第二款PARA抑制剂，最初由辉瑞研发，后转让给美国克洛维斯公司，2016年12月美国FDA加速批准其上市。

 

随后在2017年3月，第三款PARP抑制剂尼拉帕利被FDA批准用于复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，但其与众不同的一点是，这是FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，这也是再鼎在国内市场建立的优势之一。

 

第四款产品—他唑拉帕利由辉瑞研发，具有双重作用机制，不仅能够阻断PARP酶的活性，还可以将PARP酶束缚在DNA损伤位点，于2018年10月获FDA批准用于乳腺癌。

 

尽管四个产品各有其特点，但全球市场的竞争格局似乎一直很稳定，2019年，奥拉帕利仍然一枝独秀，2019年全球销售额达11.98亿美元，尼拉帕利紧随其后，2019年销售额近3亿美元，在过去三年的时间中，奥拉帕利的市场份额占比稳定在60%以上。

 

此外，虽然全球并无几款PARP抑制剂的头对头临床研究，但美国癌症研究协会（AACR）做了一个对比，可以给予一定参考意义，2018年AACR年会上发布的一项临床前研究，头对头比较了几种主流PARP抑制剂的性质，结果发现奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利抑制PARP酶的活性、选择性以及DNA-PARP Tr app ing的活性都比较相似，也许这是它们疗效相似的原因。

 

但奥拉帕利的脱靶作用显著少于其他两种，另外就副作用来看，还是由于没有头对头的试验，引用了 临床试验 的数据，虽然不好做直接比较，也可以侧面看出，尼拉帕利的血液毒性相对于另外两个药物要强一些，奥拉帕利的安全性相对来说是几款中最好的。

 

这或许也是奥拉帕利市场份额较高的原因之一，疗效差距不大的情况下，安全性以及适应证成为了关键。

 

03.全球格局在中国市场重演？追兵众多！

但在中国市场，奥拉帕利是否能延续市场霸主地位？

 

显然，目前奥拉帕利手握几张王牌，首先他早于尼拉帕利一年获批，早于恒瑞和百济神州两年以上，享受时间红利；其次，已上市的PARP抑制剂价格高昂，奥拉帕利目前已经纳入医保，享受支付方红利，恒瑞和百济神州还需再等2021或2022年谈判；与全球市场一样，奥拉帕利的适应证获批较多较快，目前在国内也已取得一线适应证。

 

奥拉帕利在国内的优势不容小觑。但在中国市场，其他几家并非毫无竞争力。首先从过去几年的经验来看，国产品种在价格上占有优势，常常将价格拉下的基本都是国产追随者；同时，尼拉帕利无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗，作为一天只用服用一次的药物尼拉帕利的依从性也相对突出，而恒瑞则在适应证上进行突围，进度快、适应证多，且商业化能力强悍。

 

恒瑞的氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌已处于III期临床研究阶段。氟唑帕利另有多种联合治疗方案，包括与阿比特龙联合、与抗PD-L1抗体SHR-1316及替莫唑胺联合治疗多种实体肿瘤已处于临床开发阶段。

 

PD-1就是一个典型案例，虽然恒瑞的PD-1晚于K药和O药一年左右的时间，但恒瑞显示了其在临床方面的强大实力，仅仅一年间，恒瑞已经获得4个适应证，与K药仅相差两个，超过O药，也超过了在他之前获批的国产品种。恒瑞的临床和销售，使得其产品正如投进烈火中的干柴。

 

研发投入相较于恒瑞更多的百济神州，目前其自主研发的PD-1、BTK产品相继获批，其PARP抑制剂是第一波创新浪潮中的第三款核心产品，目前在临床推进方面也是不遗余力。但对再鼎来说，尼拉帕利是其敲开内地市场的第一个产品，其意义也不言而喻。

 

而对于更多的后来者，可以发现的一点是，研发PARP抑制剂较快的几家企业也基本都拥有PD-1管线，因而PARP抑制剂也被国内诸多企业当作一个重要的业绩来源。例如君实就通过与英派药业成立合资公司的方式，共同开展对英派药业自主研发的PARP抑制剂的研发和商业化，为此君实将以现金形式向合资公司注资总计不超过3亿元。

 

不同于PD-1等热门产品，PARP抑制剂不远的未来还要面对仿制药竞争。奥拉帕利目前在国 内有至少9家企业正在进行仿制，包括正大天晴、山东罗欣等等。PARP抑制剂也是一个拥挤的赛道。奥拉帕利国内同族专利“酞嗪酮衍生物”将于2024 年3月到期。

 

但不得不感叹恒瑞的创新转型不仅快且猛，短短数年时间将获批7款创新产品，已经冲出大队伍，一骑绝尘。本土企业在经历分化之时，恒瑞已然屹立山头。

 

海通证券对于未来国内产业发展的趋势认为，过去5年主要投资大品种的me-too类产品，未来5年拥有FIC/BIC品种的公司将极具成长性和稀缺性；在这一波PD-1、单抗、小分子靶向药浪潮过后，ADC、双抗、RNAi、基因编辑、mRNA等创新新技术群雄逐鹿，中国企业技术创新有望取得重大突破，与国际前沿差距缩小。

 

无疑，在转型创新这一块，恒瑞一枝独秀，在方方面面都拿捏的“死死的”。7款创新药，这一数字也远超其他转攻“创新”的企业，而且，这些产品基本都是恒瑞自主研发。

 

照恒瑞每年1-2两款创新产品的速度发展下去，恒瑞何时能够成为一家真正的创新药企？何时创新药营收能超过50%？何时能够产生全球新的重磅产品、走向前沿？欢迎留言区探讨。