辅料 | 十二烷基硫酸钠在药物研发中的应用

十二烷基硫酸钠（SLS）是一种常用的药用辅料，它是阴离子表面活性剂，可作为药品的增溶剂、乳化剂、皮肤穿透剂、片剂和胶囊剂的润滑剂、润湿剂等，SLS的应用可能会影响到药品的质量、安全性和有效性。

1. SLS基本性质

SLS是一种以十二烷基硫酸钠（C12H25NaO4S）为主的烷基硫酸钠混合物。其易溶于水，在乙 醚和氯仿中几乎不溶；pH值为7.0～9.5（10g/L水溶液）；mp 204～207℃；密度为1.07g/cm-3（20℃）；HLB值（亲水亲油平衡值）约为40；表面张力为25.2mN/m（0.5g/L，30℃的水溶液）；临界胶束浓度为8.2mmol/L（2.365g/L，20℃）。SLS在正常贮藏条件下稳定，在酸性条件下会水解成月桂醇和硫酸氢钠，如在pH2.5或更低pH的水溶液中易发生水解，进而导致SLS有效成分含量下降。SLS应置于密闭容器中，并在阴凉、干燥和远离强氧化剂的地方贮藏。SLS是中等毒 性物质，能对皮肤、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道产生刺激等急性毒 性反应。长期、反复使用SLS稀溶液能造成皮肤干裂和接触性皮炎。

2. 各国药典SLS质量标准对比

SLS作为常用的药用辅料，各国药典对其质量标准均有不同的规定和描述。例如：美国药典对烷基硫酸钠含量提出了质量控制标准，而中国药典和日本药典没有对此予以要求；美国药典和日本药典对总醇类提出了质量控制，《中国药典》2015版有总醇量的控制指标，但《中国药典》2020版取消了该指标；《中国药典》2020版对脂肪醇组成进行了控制，而美国药典和日本药典均没有予以控制；中国药典和日本药典对SLS水分提出了质量控制，而美国药典没有予以控制；中国药典对重金属含量提出了质量控制标准，美国药典和日本药典并没有予以控制；其他指标基本一致。

3. 在药物制剂处方中的应用

3.1增溶作用

SLS是分子中带有性质不同的亲水基和疏水基的两亲结构化合物，是一种在药物制剂中常用的增溶剂和助溶剂。在阿司匹林片剂处方中添加SLS可以起到一定的增溶作用，促进阿司匹林的溶出。在偏碱性条件下，SLS对槲皮素具有增溶作用。但在利托那韦片剂配方中使用了SLS以改善药品的润湿性，结果显示，样品在酸性介质中的溶解度却急剧下降。这是由于形成了难溶的利托那韦-SLS复合物所致。由此可知，SLS虽然是常规的增溶剂，但在不同的药物处方中也有反常情况出现，因此在药物研发过程中应予以关注。

3.2乳化作用

SLS是乳剂中常用的乳化剂，用于配制O/W型乳剂基质。SLS的HLB值约为40，常用量为5～20g/L，而过高的用量对其降低表面张力的作用甚微。常与其他W/O型乳化剂（单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦等）合用调节乳膏体系的HLB值，乳化效果更佳。

3.3抑菌作用

SLS可使细胞膜崩解，它与膜蛋白疏水部分结合并与膜分离。研究表明，高浓度的SLS还能够破坏蛋白质中的离子键和氢键等非共价键，甚至改变蛋白质的构象。SLS对革兰阳性菌具有抗菌作用，对抑制金黄色葡萄球菌更有效。

3.4润滑作用

SLS可在一般固体制剂中作为润滑剂使用，一般用量为10～30g/kg。将适量SLS应用于塞来昔布片剂的药用粉末混合物中，结果显示其润滑效率与硬脂酸镁相当，但不会降低片剂的可压性，此外，与含硬脂酸镁的片剂相比，含SLS的片剂还具有改善体外溶出度的作用。

3.5防静电作用

SLS本身具有防静电能力，适合应用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分时间内，微丸表面处于微润湿状态，部分解离的SLS具有一定的导电性，有利于消除静电，一般在包衣液中加入5～10g/L的SLS就可以达到防静电的效果。

3.6改进包衣粉或胶囊壳性能

包衣材料要求性质稳定、无毒、有弹性、不出现裂缝、不影响崩解，在包衣粉中加入SLS有利于改进包衣粉的性能。此外，在明胶中加入SLS可以增加胶囊壳的光泽度。提示在原研处方解析中，如果原研参比制剂处方中含有SLS成分，也有可能是原研参比制剂包衣层或胶囊壳中含有SLS，因此在制剂研究过程中要做综合全面的反向解析。

3.7影响药物吸收

ICH最新指南《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》中明确说明SLS可能影响药物的吸收，其影响药物吸收的风险应基于机制进行评估。翻转肠囊法研究了吸收促进剂对小肠吸收苦参碱的作用，结果发现加入2g/kg的SLS可增加苦参碱的离体小肠吸收。但美国FDA发表的一篇文章阐述了14种常用辅料对胃肠道渗透性的影响，其中指出当SLS用量小于50mg时，不会对西咪替丁和阿昔洛韦的吸收产生影响。在研究颊黏膜药物渗透率时发现SLS能够降低咖 啡 因和地 西 泮的通透性。上述研究结果说明SLS是否对药物吸收有促进作用不能一概而论，要具体药物具体分析。

4.在药物制剂分析中的应用及检测

4.1对药物溶出度的影响

SLS是药物溶出介质中常用的助溶剂之一，在《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中提到"对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性"。推荐使用SLS的质量浓度在0.1～10g/L内依次递增，特殊药品可适度增加用量。在按照中国药典配制pH6.8的磷酸盐缓冲液介质时，加入SLS后会产生沉淀，这是由于钾盐与SLS反应所致。按照日本药典记载的方法配制pH6.8的缓冲盐溶液并采用煮沸法溶解SLS，当温度稍微低于30℃时不产生沉淀，这可能与钾盐的浓度低有关。按照中国药典配制不含钾盐的pH6.8磷酸钠缓冲液，可以避免沉淀的产生。

4.2对药物检测的增敏作用

SLS具有荧光性，在药物检测过程中具有显著的增敏作用。在建立银杏叶片剂中测定槲皮素含量的SLS增敏荧光新方法，结果显示，SLS在碱性（pH=9.12）介质中对槲皮素荧光增敏效果最好，在最大激发波长464nm、最大发射波长542nm处有强荧光发射峰。有报道将沙洛芬与铀酰结合成配合物，然后用SLS为表面活性剂将配合物进行包裹，可以达到增敏检测的目的。

随着仿制药一致性评价工作的深入，药用辅料在制剂中的作用越来越突出，十二烷基硫酸钠在较多仿制药和创新药制剂中多有应用。SLS具有增溶促渗作用，由于其在制剂处方中使用的比例一般不大，在低溶低渗药物中尤其需要定量分析其含量，并且要使用质量较好的SLS，以确保仿制药与原研药物同质同效。SLS作为一种多功能性的辅料，在未来的药学领域中将会得到越来越多的研究和应用。

参考文献：       

[1]祝红元,汪家众.固体十二烷基硫酸钠控制及检测[J].广东化工,2022,49(04):198-199+193.       

[2]朱雷,何训贵.十二烷基硫酸钠在药学研究领域中的应用[J].中国药剂学杂志,2020,18(06):288-295.

作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。