Sci Adv丨曹雪涛团队发表自身免疫性疾病发生发展与治疗新机制新观点

自身免疫性疾病是以自身免疫细胞攻击自身宿主细胞为主要特征，引起自身组织损伤的一种病理状态，如类风湿关节炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮等。迄今为止，由于对自身免疫性疾病的发生机制了解有限，临床治疗中仍然缺乏有效的治疗手段来完全治愈自身免疫性疾病。自身免疫性患者通常需要长时间的药物维持治疗，且致残率较高，严重影响患者的生活质量。研究表明Th17细胞与Treg细胞在体内的作用相互拮抗，且在特定的免疫微环境中会发生相互转化。两者之间的分化平衡是机体维持免疫稳态的关键，异常的Th17/Treg细胞比例往往与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关。因此，深入研究调控Th17/Treg细胞体内分化平衡的分子机制，对于揭示自身免疫性疾病的发病机制具有重要的指导意义，同时也为临床上治疗Th17/Treg细胞分化异常的相关自身免疫性疾病提供理论参考。

长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）参与调节多种免疫反应，然而其在T细胞分化和相关自身免疫性疾病中的作用尚有待于深入研究。曹雪涛/陈坤课题组的前期研究发现一种新的lncRNA，lncRNA-GM，其在巨噬细胞内通过与谷胱甘肽转移酶GSTM1结合，介导TBK1发生谷胱甘肽化修饰，促进抗病毒天然免疫应答 (Wang Y, et al, Immunity, 2020, 53, 1168-1181)。此外，他们还发现lncRNA-GM除了在单核/巨噬细胞中高表达，其在CD4⁺ T细胞中的表达也呈现高水平。鉴于lncRNA的表达模式具有高度的组织细胞特异性，研究人员推测lncRNA-GM可能在T细胞分化和功能中起一定作用，由此开展了本项研究。

2022年8月5日，Science Advances发表了曹雪涛/陈坤课题组的研究发现：lncRNA-GM targets Foxo1 to promote T cell–mediated autoimmunity。研究揭示了lncRNA-GM在T细胞分化和功能调控中的作用。

首先，研究人员发现小鼠lncRNA-GM和其人同源lncRNA均在Th17细胞中选择性高表达，而在Treg细胞中表达下降。ChIP-qPCR实验中证明，在Th17细胞中lncRNA-GM启动子区可发生组蛋白H3K9ac修饰，这一结果提示lncRNA-GM可能参与调节Th17细胞的分化与功能。随后课题组利用lncRNA-GM敲除小鼠研究其在T细胞中的功能作用。流式分析体内脾脏组织以及体外诱导分化的各个CD4⁺ Th细胞亚群，发现lncRNA-GM缺失导致Th1/Th17细胞比例显著降低，且iTreg细胞比例增加。在健康人外周血单个核细胞（PBMC）中利用电转干扰人同源的lncRNA-GM得到一致的结论。进一步利用转录组学，实时荧光定量PCR，ELISA等一系列技术手段均验证到lncRNA-GM可促进Th1/Th17细胞分化，并抑制Treg细胞分化。

机制研究发现lncRNA-GM通过促进mTOR信号进而促进Th1/Th17细胞分化，并且抑制Treg细胞分化。为了寻找lncRNA-GM调控mTOR信号的分子机制，他们利用RIP-qPCR筛选一系列与Th17细胞分化相关的可能与lncRNA-GM相互结合的靶蛋白，发现了一个新的与lncRNA-GM相互作用的RBP，Foxo1。RNA-FISH同样验证到在Th17细胞中lncRNA-GM与Foxo1相互结合，进而形成一个新的RNA-RBP复合物。同时，利用ChIP-qPCR实验发现lncRNA-GM可与Foxo1结合，并抑制Foxo1的转录活性，进而促进Il23r和Il17基因表达，并且抑制Foxp3的转录活性，最终调控Th17/Treg细胞分化平衡。

为了明确lncRNA-GM调控T分化的生理与病理意义，课题组建立了自身免疫性脑脊髓膜炎模型（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）。与对照组小鼠相比，lncRNA-GM^-/-小鼠疾病临床评分较低，脑、脊髓等组织中炎性Th1/Th17细胞浸润减少，Treg细胞数量增加。此外，过继回输实验中同样验证到lncRNA-GM^-/-受体小鼠EAE症状较轻，炎性细胞浸润减少。因此，lncRNA-GM通过调控T细胞分化平衡，参与介导自身免疫性疾病的发生，并且lncRNA-GM可作为临床治疗多发性硬化的潜在分子靶标，具有很好的指导意义。

综上所述，课题组研究发现lncRNA-GM在T细胞介导的自身免疫性疾病的发生发展中发挥着重要的促进作用，它通过靶向Foxo1/mTOR信号，促进Th1/Th17细胞分化并抑制Treg细胞分化，加剧了CD4⁺ T细胞介导的自身免疫炎症的发生发展。该研究发现长链非编码RNA lncRNA-GM是T细胞分化的重要调控因子，并为T细胞亚群分化发育的分子机制增添了新的认识。lncRNA-GM作为一个潜在的治疗多发性硬化的分子靶点，干预lncRNA-GM的表达可作为一种新的治疗策略，具有很好的实际应用价值，也为自身免疫性疾病的免疫干预疗法提供了新的潜在靶标，对于揭示自身免疫性疾病的发生发展新机制具有理论意义。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abn9181

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