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中国医学论坛报携手燃石医学邀请了来自多领域专家，推出“液体活检·大家谈”系列访谈，本期聚焦结直肠癌的精准医疗。精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物研究已经逐年深入，近日，2021版《结直肠癌分子标志物临床检测专家共识》（以下简称“共识”）正式发布，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。
袁瑛教授 浙江大学医学院附属第二医院 肿瘤内科
周爱萍教授 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
陈功教授 中山大学肿瘤防治中心 结直肠科
（专家按视频出现顺序）
Q1:《结直肠癌分子标志物临床检测专家共识》的发布对于临床实践有什么指导意义?
浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授
袁瑛教授：肿瘤的治疗已经进入到了精准化、个体化治疗的时代，要把精准化和个体化落到实处，就一定要基于准确的基因检测来指导我们的临床方案。肠癌中目前大家都一致认为需要检测的基因包括KRAS、NRAS、BRAF、MSI-H，以及在标准治疗失败以后，要做HER2检测及NTRK等等更加少见变异的检测。
2021年3月25号，在CSCO结直肠癌专家委员会的牵头下，我们撰写了《结直肠癌分子标志物临床检测专家共识》。“共识”主要目的是为了临床医生能够更明白在肠癌诊治过程中，需要完善哪些检测，哪些是必须做的，哪些是可推荐做的；这些检测分别应该用什么样的方法来做，什么样的方法做出来的结果是可信的；它也给大家提供了怎么去正确解读NGS报告的一些信息。
现在NGS铺天盖地，临床医生想不看、想不懂都不行，所以我们拿到NGS报告必须得知道怎么去看这本报告，包括从这本报告当中体现出来用了什么标本？标本样品的质控情况怎么样？最后做出的基因变异分析，应该怎么去理解？然后怎么样把这些理解应用到临床实践当中去，最终为患者的个体化、精准化治疗提供服务。
基因检测除了临床诊治，还有一小部分涉及到遗传性大肠癌的诊断和家系管理。大家都很怕得肠癌，家族当中有人得了肠癌就会很担心。肠癌也是一种遗传背景比较强的恶性肿瘤，目前我们知道的像林奇综合征、FAP等等都是比较明确的致病基因突变导致的。这本专家共识也告诉大家，怎么去诊断遗传性大肠癌。遗传性大肠癌诊断用的标本和常规的、用于指导治疗的标本是不一样的，这些都是一些最基本的认知，所以在专家共识当中也有所阐述。
Q2:分子标志物检测在指导临床结直肠癌诊疗中发挥什么作用？
中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍教授
周爱萍教授：分子标志物在结直肠癌整体治疗策略中的应用是非常广泛的，也起到非常重要的作用。
首先，对于晚期患者，明确分子靶点，有助于制定精准治疗策略。这些分子靶点包括常用的RAS、BRAF、MSI-H以及HER2基因，还包括少见的FGFR、NTRK基因等；
第二点，可以帮助我们进行疗效预测以及预后评估，比如BRAF基因突变患者使用EGFR单抗的疗效很差，HER2扩增的患者对EGFR单抗是耐药的；
第三点，对于早期患者，通过分子marker的检测，有助于制定辅助治疗策略。例如对于二期的患者，通过检测MSI-H或者dMMR的状态，有助于我们制定辅助治疗的策略，包括是否需要使用辅助治疗，以及是用单药还是用联合治疗；
第四点，通过一些分子标志物的检测，有助于遗传性疾病的判断和筛查。这里包括像遗传性的息肉病性的结直肠癌，以及林奇综合征，这两类遗传性疾病都有比较特征性的基因异常，通过这些异常基因的检测，有助于我们来确诊以及筛查这样的遗传综合征。
中山大学肿瘤防治中心 陈功教授
陈功教授：肿瘤诊疗已经进入精准医学时代，精准医学最大的标志就是通过检测多种特殊标志物、分子基因来指导用药。从这个角度讲，结直肠癌也不例外，在临床上给结直肠癌患者做基因检测有哪些价值呢？
第一，结直肠癌是所有癌症中，遗传性最突出的，所以可以通过筛查基因来找到具有遗传易感性的一些患者，比如FAP、林奇综合征及相关疾病等。通过检测发现这个患者可能具有遗传性，然后推而广之，把这个患者相关的家族成员、家系成员都用基因检测来进行排查。
第二，对已经确诊为肠癌的患者，基因检测有两个功能。第一个就是它的预后价值，通过检测多个基因来指导、判断预后，根据结果来指导患者下一步治疗；第二点是寻找疗效预测指标，也是最重要的一点。目前，分期是最大的预后指标，如一期不化疗，二期一部分化疗，三期一定要化疗。现在同样都是二期，可以通过精准检测把患者再分为预后好的和预后不好的，预后好的一般就不需要做辅助化疗，预后不好的就一定要做辅助化疗。但事实上还有一个很重要的原因是，我们最希望找到那些能够预测疗效的位点，比如二期患者检出微卫星高度不稳定提示使用化疗将无效、RAS突变患者使用西妥昔单抗将无效，找到这种疗效预测指标，是做基因检测最重要的价值。
目前我认为肠癌一定要做的基因，是检测微卫星不稳定或者叫做MMR的突变状态，所有的患者都应该完善该项检查。四期患者除了微卫星不稳定，还要做另外3~4个基因，那就是RAS，包括KRAS、NRAS，还有BRAF、HER2。另外还有一些比较罕见的基因，我们根据这些基因状态，不但判断要不要做化疗，还要选择用什么药物。
Q3:如何看待血检的MSI对于临床实践的指导作用？
周爱萍教授：在所有结直肠癌患者中MSI-H或者dMMR肠癌占到15~20%，这些患者中有20%是遗传相关的，70~80%是散发性的MSI-H肠癌。因此结直肠癌患者进行MSI状态以及错配修复蛋白表达状况的检测非常重要。
对于早期患者，有助于制定辅助治疗策略；对于晚期结直肠癌患者，如果是MSI-H或者dMMR患者，免疫治疗已经成为非常重要的治疗手段，尤其是近来keynote 177研究揭示，免疫抑制剂单药疗效完胜传统的化疗联合靶向治疗。
基于 ctDNA样本的MSI-H检测，是对那些肿瘤组织不足或者取材困难的患者分子标志物检测的重要补充。bMSI最大的证据是2019年发表在CCR（Clinical Cancer Research）杂志上的大样本对照研究，研究显示基于ctDNA的血液MSI-H的检测结果与组织的一致性高达98.4%。我们国内也有多家基因检测公司在这一方面做了很好的验证和研究，包括燃石医学在内，有的公司也取得了 bMSI专利。因此基于 ctDNA样本的NGS检测MSI-H目前在临床中有它一定的应用价值。当然ctDNA检测对于技术要求是非常高的，因此必须进行充分的可靠性认证及临床验证，才能够获得大家的认可。
浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授
袁瑛教授：血液MSI检测是一种挺好的替代方式，对于那些组织标本难以拿到，或者说是之前组织标本拿过用完了的患者，可以作为一种替代的方式。在我们2019年的《微卫星不稳定（MSI）检测中国专家共识》，已经有了明确的阐述和推荐。bMSI检测方面，燃石医学跟组织的检测做过对比研究，有比较好的数据。
最近，我碰到的一个很高龄（89岁）的患者。患者因肠梗阻来医院急诊，做了造口，但是因为年龄太大，在肠梗阻的处理过程当中没有留下组织样本。家属非常积极，想要做MSI检测看看能不能用免疫治疗。当时我也想到了 bMSI，但很可惜的是这个患者缺乏肿瘤的病理诊断，即使有了bMSI的检测结果，临床医生去用抗肿瘤治疗的话会缺乏非常重要的病理学依据。所以对于bMSI的检测，可能限于曾经已经明确过肿瘤病理诊断的患者，此类患者在后续的治疗过程中，若没有进一步的标本可以充分使用，bMSI可以作为替代方式。
