疫苗 | Inovio终止INO-4800研发，DNA疫苗还有哪些难题待解？

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近日，Inovio生物技术公司宣布将停止提供资金继续进行INO-4800的开发。该决定是在Inovio对其产品组合，市场状况和全球对新冠疫苗的需求进行全面审查之后做出的。

据悉，Inovio是早期新冠DNA疫苗的领跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候选疫苗。一般情况下，谈起新冠疫苗，我们往往想到的是mRNA疫苗。那么DNA疫苗与mRNA疫苗有何区别？目前DNA疫苗还有哪些亟待攻克的难题？

DNA疫苗和mRNA疫苗有何区别和优势？

核酸疫苗素有"第三次疫苗革命"之称，根据主要成分的不同，分为DNA疫苗和RNA疫苗（主要指mRNA疫苗）。与传统疫苗不同，核酸疫苗必须先进入细胞去将它们所编码的蛋白表达出来，才能刺激人体的免疫系统产生抗体。

与mRNA疫苗进入人体后，可直接利用人体系统生成病毒关键蛋白作为抗原不同，DNA疫苗在进入人体后，需要先转录出相应的mRNA，再翻译出蛋白质，从而激活免疫系统。与mRNA疫苗相比，DNA疫苗的载体为质粒，质粒被导入宿主细胞后，表达外源蛋白抗原，从而有效地激发体液免疫和细胞免疫。

另外，DNA疫苗具有更强的稳定性。mRNA疫苗一般需要在极低温条件下运输、储存，而DNA疫苗的载体是质粒，是一种环状RNA，结构稳定，可在室温下保存，这对偏远地区的普及推广更有益处。

事实上，DNA疫苗的历史比mRNA疫苗还要长，但是其发展却并不顺利。

DNA疫苗坎坷发展史

1990年，DNA疫苗概念被首次提出时，是直接肌肉注射质粒DNA，在真核细胞表达相应抗原并刺激免疫应答。在此后的动物实验中，DNA疫苗也显示了一定的保护效果。但是在迈入临床试验后，结果却并不理想。这是因为，DNA疫苗需要到达细胞核才能发挥作用。受限于递送系统，很长一段时间以来，DNA疫苗仅在动物身上被批准使用。

直到2021年8月，印度宣布给予一款DNA新冠疫苗ZyCoV-D紧急授权许可，用于12岁以上人群的接种预防。ZyCoV-D不仅成为了第一款被批准的DNA新冠疫苗，也成为了全球首款应用于人类的DNA疫苗。

为了解决DNA疫苗的运送难题，ZyCoV-D通过沉积在皮肤下，而不是肌肉组织深处。ZyCoV-D疫苗通过按压皮肤上的无针装置进行注射，通过产生一种细微的高压液体流，刺穿皮肤，这样给患者带来的痛苦更小。

研究人员在临床试验中发现，ZyCoV-D疫苗对有症状的新冠患者保护率为67%。尽管与许多其他新冠疫苗相比，其有效性不是特别高，但是其创立了DNA人用疫苗的里程碑。

DNA疫苗现存待攻克难题

与传统疫苗相比，DNA疫苗具有明显优势，如：生产方式简单、成本低、室温下即能稳定保存等。但是，DNA疫苗也有不少难题亟待攻克，其中递送系统是困扰业界的难题之一。这是因为DNA疫苗需要到达细胞核才能起作用。

近年来，研究人员对各种优化DNA递送的策略进行了探索，如脂质体、无针注射、纳米颗粒、基因枪和体内电穿孔等技术，进而改善了DNA疫苗效果。

其中基因枪和体内电穿孔是较为成熟的技术。基因枪是指DNA质粒与金属颗粒结合，再通过高压气体释放时产生的力，将包裹了DNA质粒的金属颗粒打入人体，通过穿透目标组织的细胞，以此来传递质粒。

体内电穿孔技术则是指在注射部位施加电流，通过高强度的电场作用，瞬时提高细胞膜的通透性，改善人体对抗原的吸收，从而产生更有效的免疫应答。

不过，目前所知的递送技术对提高疫苗的保护效果依然有限。除了递送技术外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫苗的研发难点所在。

新冠DNA疫苗研发格局

据WHO数据显示，目前全球在研新冠DNA疫苗有27款，其中11款已进入临床阶段。

根据WHO数据不完全统计

除了新冠疫苗外，目前DNA疫苗已被广泛应用于流感病毒、乙肝疫苗、艾滋病、自身免疫疾病等临床研究中。尽管DNA疫苗在动物身上已取得很大进展，但在应用到人体身上，还有很多问题待攻克，相信这些问题终将得到解决。

参考来源：       

1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.       

2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.       

3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.      

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