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近日，CSL公司公布了其潜在“first-in-class”的单克隆抗体garadacimab用于预防性治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的长期关键3期临床试验的结果。根据新闻稿，这是研究靶向活化因子XII（FXIIa）以预防HAE发作的首个试验。结果显示，与安慰剂相比，每月一次皮下注射garadacimab可显著降低HAE的发作频率。

HAE是一种罕见的遗传性疾病，全球大约每一万至五万人中会有一例。HAE会导致患者的水肿反复发作，引起身体中包括四肢、胃肠道及上呼吸道等部位的衰弱和疼痛。平均来说，HAE患者发作时每年需要休班或休学数天，给工作或学习带来沉重负担。此外，阻碍呼吸道的发作甚至可能引起窒息，进而危及生命。

Garadacimab是一种新型FXIIa抑制性单克隆抗体（FXIIa mAb），被设计以每月一次皮下注射的方式用于HAE相关发作的预防性治疗。当FXII被激活时，它会启动导致水肿形成的级联反应。与靶向下游介质的其他HAE治疗相比，garadacimab能够独特地抑制血浆蛋白FXIIa，将HAE的级联反应从源头进行抑制。FDA和欧洲药品管理局（EMA）均已授予garadacimab孤儿药资格，作为HAE的试验性疗法。CSL还在研究garadacimab用于HAE以外的其他适应症，包括特发性肺纤维化——FXIIa抑制可能在改善此类患者的临床结局方面发挥重要作用。

图片来源：123RF

此次公布的是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心、平行组3期研究VANGUARD的数据，评估了garadacimab（200 mg，每月一次）在HAE患者中的安全性和疗效。首先，年龄≥12岁的I型或II型HAE患者需要接受筛选并进行预处理阶段的研究，以验证其基线发作频率。这些患者以3：2的比例随机接受400 mg的起始剂量（loading does），随后接受每月一次200 mg garadacimab（n=39）或体积匹配的安慰剂皮下给药（n=25）。在6个月的治疗期后，患者有机会继续参加目前正在进行的开放标签扩展研究。

结果显示，与安慰剂组相比，每月使用一次garadacimab的患者的HAE月发作率在统计学上较低——平均发作率降低86.5%，中位发作率降低100%，调整基线发作率后的平均发作率降低89.2%。总体而言，在为期6个月的试验中，大多数（61.5%）使用garadacimab的患者无发作，而安慰剂组的患者均有发作；与预处理阶段相比，74.4%使用garadacimab的患者发作减少≥90%。

该研究还表明，garadacimab具有良好的安全性和耐受性特征，未发生不良事件导致的治疗中止。研究中共报告了5例轻度注射部位反应，garadacimab治疗组为2例（5.1%），安慰剂治疗组为3例（12%）。

图片来源：123RF

CSL公司此次公布的完整研究数据与其在2022年8月公布的积极顶线结果一致，该公司计划在今年晚些时候递交garadacimab的上市申请。

该试验的主要研究者Timothy Craig博士表示：“这是一种创新的治疗方法——从一开始就以FXIIa和HAE级联反应为目标，而不是干预下游，这可以帮助阻止该过程。我们展现的3期数据支持garadacimab作为HAE预防性治疗的潜在用途。”

“此次分享的数据显示了每月皮下注射一次garadacimab的有效性和安全性。临床试验结果支持garadacimab作为一种新型、潜在‘first-in-class’的治疗药物，可以为HAE患者提供显著的益处，”CSL免疫研发部副总裁Catherine Milch女士说道。

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参考资料：

[1] CSL's Phase 3 Study Shows First-In-Class Garadacimab Provides Patients with Significant HAE Attack Prevention with Monthly Dosing. Retrieved February 28, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/csls-phase-3-study-shows-first-in-class-garadacimab-provides-patients-with-significant-hae-attack-prevention-with-monthly-dosing-301756102.html?tc=eml_cleartime

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