作为胰岛素受体家族的一员，胰岛素受体相关受体
（insulin receptor-related receptor,
IRR
）
是一种受体酪氨酸激酶
（RTK）
，该家族还包括胰岛素受体
（IR）
和胰岛素样生长因子受体
（
IGF1R
）
。胰岛素受体家族是一类控制代谢稳态和细胞生长的受体酪氨酸激酶亚家族，其家族信号传导的功能失调会导致诸多人类疾病，例如糖尿病和癌症。胰岛素激活的IR控制代谢和生长，而IGF1激活的IGF1R主要调节生长和发育。白晓辰团队在过去几年通过结构生物学和细胞生物学的方法陆续解释了IR和IGF1R的工作机制。然而，与需要配体结合才能激活IR和IGF1R不同，第三个家族成员IRR的激活机制尚未清楚。与IR和IGF1R不同，因为尚未发现内源性配体，IRR通常被认为是 “孤儿” 受体。令人惊讶的是，最近的一项研究表明，在不需要配体结合的情况下，IRR可以通过pH值大约为8以上的碱性溶液激活。体内研究进一步证明，缺少IRR的小鼠无法通过碳酸氢盐排泄适应正常的碱性负荷，这表明IRR可能在肾脏中充当一个碱性感受器，感知细胞外的酸碱状态，并在这些碱性刺激的反应中维持稳态。
那么IRR如何被pH激活，其机制如何？构象如何变化呢？2023年4月13日，德州大学西南医学中心白晓辰研究团队联合哥伦比亚大学Eunhee Choi研究组在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了题为
Structural basis of the alkaline pH-dependent activation of insulin receptor-related receptor
的联合研究成果，王里为博士生和Catherine Hall为该文的共同第一作者，李婕博士也参与了工作。
该工作通过冷冻电子显微镜手段解析了分辨率3.3 Å的自我抑制状态（Apo-state）和3.4 Å的激活状态 (Active-state) 的IRR首个结构 。
与胰岛素受体家族其他蛋白类似，IRR整体由多个二硫键共价连接的稳定二聚体组成。结构上，每个IRR亚基在胞外区由L1、CR、L2和FnIII-1、-2和-3结构域组成，胞内区则由跨膜域和激酶结构域组成。研究者在中性pH下捕获IRR在自我抑制状态的构象（Λ形），同时通过在碱性溶液中诱导使IRR进入活性状态的构象
（T形）
。通过这两个状态的结构比较，可以看到由pH造成的巨大构象变化，pH从中性到碱性的增加打破了IRR的自我抑制构象，从而导致IRR的完全激活。
图1. 胰岛素受体相关受体(IRR)的整体结构
在IRR的激活初期阶段，从中性到碱性的pH值增加，破坏了关键的L1-FnIII-2相互作用而打破其自抑制构象。接着，松弛的IRR二聚体会经历结构重排，形成T形活性二聚体。此外，我们的结构比较揭示，T形活性IRR二聚体中的一个亚基构象与Λ形自我抑制IRR二聚体中的亚基构象非常相似。这种结构分析表明，在碱性pH破坏自我抑制状态后，IRR的两个亚基作为刚体会通过两个L2结构域之间的界面作为铰链，自发地进行剪刀式旋转，导致T形IRR。这些结构重排将减小两个细胞内激酶结构域之间的距离
（约115Å到20Å）
，从而触发自磷酸化和IRR的激活。
图2. 胰岛素受体相关受体(IRR)的激活构象变化模型
总而言之，
这项研究突破了传统的配体激活机制，揭示了一个前所未有的碱性pH依赖性激活机制
。这一发现为探索其他pH依赖性受体的激活机制提供了新思路。同时，设计激动剂以打破IRR自抑制状态可能有助于治疗代谢性碱中毒。最后，
IRR作为胰岛素受体家族中最后一个结构未知的蛋白，解析此结构为该领域拼上了最后一块拼图
， 胰岛素受体家族活性和非活性构象的结构比较将为开发针对不同信号通路的治疗策略铺平道路。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41594-023-00974-0
制版人：十一
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