​2023AACR | 降低44%！K药联合mRNA个体化癌症疫苗取得新进展

重要结论

①经过2年随访，mRNA-4157（V940）和Keytruda（又称Pembrolizumab；俗称：K药）联合治疗，复发或死亡风险降低了44%，这是第一项证明通过个体化新抗原方法改善RFS的随机试验。

②mRNA-4157（V940）与Keytruda联合使用耐受性良好，没有增加3-4级免疫介导或严重AE。

③mRNA-4157（V940）与Keytruda联合用药于2023年2月获得美国食品药品监督管理局的突破性疗法指定，并于2021年4月获得欧洲药品管理局的PRIME指定。

④预计2023年将启动Ⅲ期临床试验

⑤下一步将考虑扩大临床研究，包括其他肿瘤类型，如NSCLC。

Merck与Moderna联合开发的商业化个体化癌症疫苗mRNA-4157正与Merck的PD-1抗体（Keytruda）联用，探究其作为完全切除的黑色素瘤患者的辅助治疗。

与单独使用Keytruda相比，mRNA-4157联合Keytruda的辅助治疗将复发或死亡的风险降低了44%。mRNA制成的个性化药物可以放大癌症免疫疗法的效果。

这些数据来自于在奥兰多举行的美国癌症研究协会年会（AACR）公布的试验相关的数据。自去年12月Moderna和默沙东公司提出用信使RNA制成的疫苗可以增强常用于治疗癌症的免疫增强药物的作用以来，这种药物得到了人们广泛的关注。

   01  

KEYNOTE-942 Ⅱ期临床试验介绍

一项随机、开放标签的临床2期试验，共有157名高风险黑色素瘤患者入组。在肿瘤经过完全切除后，病患被随机分配接受mRNA-4157（每3周施打9剂）与Keytruda（每3周使用200 mg）组合疗法，或仅使用Keytruda。试验为期1年，或直到病患产生疾病复发或无法接受的毒性反应。此试验主要终点为无复发生存期，次要终点则包含无远端转移生存期与总生存期。

筛选标准：患者的肿瘤须在手术前从皮肤扩散到淋巴结，还需被判为高复发风险。

25%的联合用药试验参与者发生了被归类为“医学上显着但不立即危及生命”或更高的不良事件， Keytruda的患者发生了18%的 3级 不良反应。Moderna注射最常见的3级不良事件是疲劳，疫苗并没有加重与Keytruda等药物相关的免疫相关副作用。

 

  02  

2023AACR公布KEYNOTE-942的最新数据

①在研究中，107名患者接受mRNA-4157与Keytruda联合治疗，50名患者单独接受Keytruda治疗。联合治疗组中22.4%的患者（n=24/107）有复发或死亡报告，而单独接受Keytruda治疗的患者有40%（n=20/50），中位随访时间分别为23和24个月。

②联合组和对照组的12个月RFS率（无复发生存期）分别为83.4%（95%CI，74.7-89.3）和77.1%（95%CI，62.5-86.6）。联合治疗组和对照组的18个月RFS率（无复发生存期）分别为78.6%（95%CI，69.0-85.6）和62.2%（95%CI，46.9-74.3）。

③数据表明：mRNA-4157和Keytruda联用在临床上有显著改善。与Keytruda治疗高危切除黑色素瘤的标准治疗相比，随访2年，复发或死亡风险降低44%；mRNA-4157与Keytruda联合使用耐受性良好，没有增加3-4级免疫介导或严重AE。

 

 

  03  

mRNA-4157（个体化肿瘤疫苗）是什么？

mRNA-4157（个体化肿瘤疫苗）针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗。首先对患者的癌症组织和血液样本中的癌细胞进行二代测序（NGS），找到癌细胞中独有的基因突变，也称为新表位。新表位可以帮助免疫系统将癌细胞与正常细胞区分开； 接下来，根据每位患者免疫系统的独特特征和癌症的特定突变，选择出最能够激发人体免疫反应的新抗原序列；之后，创建能够编码每种突变的疫苗，并将其加载到单个mRNA分子上。

 

  04  

mRNA-4157（个体化肿瘤疫苗）作用机制

目前mRNA-4157癌症疫苗能够容纳高达34个编码新抗原的mRNA序列。一旦疫苗注射到患者体内，mRNA上携带的指令就会告诉患者的癌细胞表达所选的新表位，这样患者自身的免疫系统就能够识别出癌细胞并精准的杀灭它们。

 

  05  

mRNA的下一站：癌症疫苗

癌症疫苗是多数mRNA企业继新冠疫苗后转向的下一站，mRNA三巨头CureVac、BioNTech和Moderna均有布局。如下表所示，为各家公司癌症疫苗的管线情况：

过去的尝试已经产生了能够刺激免疫反应的疫苗，但数据显示未能达到预期效果。这导致大型制药商退出该领域，比如 葛兰素史克 ，Vical，Celldex Therapeutics和Oncothyreon等生物技术公司都报告了备受瞩目的研究失败。在高危黑色素瘤这一领域的发现可能会让人们重燃对癌症疫苗潜力的热情。