被地方集采的羟乙基淀粉类产品陷入欧盟暂停上市建议，会传导至国内吗？

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关键词：上市

资讯来源：E药经理人

发布时间： 2022-05-21

羟乙基淀粉（HES）自20世纪70年代应用于临床，以其扩容效能高、扩容时间长，在世界范围内得到广泛使用。但近年来，由于其增加死亡率和肾脏损伤，羟乙基淀粉多次被各国药品监督机构提出警告、甚至退市处理。

2022年2月11日，欧盟（EMA）安全委员会（PRAC）建议在欧盟境内暂停羟乙基淀粉注射液的上市许可。2022年2月23日，人用药物相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）采纳了PRAC的建议，并以多数票通过。欧盟委员会将根据CMDh的反馈意见进一步做出在欧盟境内具有法律约束力的决定。

实际上这已经是欧盟第三次提出羟乙基淀粉的退市建议。

羟乙基淀粉事件的是是非非

2013年3月19日，《英国医学杂志》（BMJ）发表文章——《博尔特，伟大的造假者》（Boldt：the great pretender），详细揭露了博尔特（Boldt）关于羟乙基淀粉有效性造假的全过程。且相关调查证明了博尔特90多篇论文均为编造的产物，相继被各大医学期刊撤销。羟乙基淀粉的安全性也再次被医学界所关注。

2008年至2013年，全球顶级3大临床医学期刊（JAMA美国医学会杂志，BMJ英国医学杂志，NEJM新英格兰医学杂志）纷纷发表对HES的临床研究结果。其中最重要的4篇研究分别是VISEP研究、CHEST研究、6S研究，以及一篇重要的荟萃分析，一致证实在重症和脓毒症患者中，HES增加急性肾衰竭风险和肾脏替代治疗需求，增加输血治疗率和90天死亡率。

基于上述羟乙基淀粉临床研究，引起了各国药物监管机构的高度重视，分别对羟乙基淀粉的安全性提出警告。

2013年6月14日，欧洲药品管理局（EMA）的药品风险评估委员会（PRAC）基于发表在 NEJM的三篇研究，建议将羟乙基淀粉退市。但在后来执行过程中，有些医疗机构仍在重症患者使用HES。PRAC认为这种限制措施实施的效果不佳，在2018年1月12日第二次建议将羟乙基淀粉退市。

2013年6月24日，美国食品药品管理局（FDA）发出黑框警告：成人重症患者（包括败血症和收入重症监护病房的患者）禁用羟乙基淀粉。

2013年10月25日，欧洲人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）多数票通过PRAC关于羟乙基淀粉溶液禁用于治疗脓毒血症（血液细菌感染）、烧伤或重症患者的建议。

2014年2月26日，中国国家食品药品监督管理局（CFDA）在药品不良反应信息通报（第60期）中整版通报了含羟乙基淀粉类药物肾损伤和死亡率增加风险。在特定健康条件患者（脓毒血症、肾功能损害、肝功能损害、凝血机制障碍、心肺分流术的开胸手术患者）中慎用羟乙基淀粉。

2018年，在欧盟再次提出羟乙基淀粉退市建议以及相关限制措施后，中国国家食品药品监督管理局药品评审中心也发布了修订羟乙基淀粉说明书的通知，增加了黑框警告内容和使用禁忌。

有替代产品吗？

现阶段，羟乙基淀粉仍然是国内人工代血浆市场份额最大的产品。

随着羟乙基淀粉的不良反应得到更多专家的警示以及EMA对羟乙基淀粉又一次发出退市建议，羟乙基淀粉受限甚至退市将有可能从欧盟国家传导至国内。

数据来源：米内网数据库

除了羟乙基淀粉，临床常用胶体液还有天然胶体液（白蛋白）和人工合成胶体液（如明胶、右旋糖酐等），其中右旋糖酐副作用大，逐渐被淘汰。

白蛋白是天然的血浆蛋白，无传染病危险，低蛋白血症是其应用的绝对适应证，但是白蛋白价格昂贵，不适用于仅作为容量补充，并且使用白蛋白有毛细血管渗漏的危险。一项系统性回顾分析表明，重症监护病房（ICU）患者应用白蛋白明显增加病死率。但是值得注意的是，伴有低蛋白血症的重症患者的病死率明显增加，纠正低蛋白血症可能是使用白蛋白的最主要适应证。因而，当患者仅发生低血容量时，不必使用白蛋白，仅当患者伴有低蛋白血症时，白蛋白才是最佳选择。

明胶制剂是一种蛋白质，是以动物（牛、猪）的皮、骨、肌腱中的胶原经水解后提取的多肽产物，目前用于临床的明胶制剂主要是聚明胶肽、琥珀酰明胶。

聚明胶肽是由牛骨、猪骨明胶蛋白经热降解后生成明胶水解蛋白，再经过尿素交联而成的一种多肽。

琥珀酰明胶是牛胶原经水解和琥珀酰化而成、且血浆等渗的溶液，是唯一拥有负电荷、多肽链呈伸展型的人工合成胶体液，因此具有扩容时间长且扩容作用强的优势。一项随机、三项交叉研究显示，琥珀酰明胶的扩容效果优于生理盐水，与羟乙基淀粉相当。法国学者进行的一项前瞻性多中心临床随机对照研究，显示，琥珀酰明胶对肾功能无影响。另有多项随机对照研究证实，琥珀酰明胶与羟乙基淀粉相比，显著降低急性肾衰竭风险，对凝血功能影响显著减少，且体内蓄积少、过敏反应低。

在2021年10月，最新一代代血浆注射液：琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液（由贝朗医疗生产）获得中国国家药品监督管理局的上市批准。

相较于琥珀酰明胶初代产品，琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液处方中增加了电解质和醋酸钠，其电解质浓度和成分更接近人血浆电解质浓度和成分，对人体内环境干扰更小，在临床使用的安全性方面更具有优势。该注射液的上市将有可能是围术期中更理想的胶体选择。

未来会怎样？

“先晶后胶、先盐后糖、先快后慢、见尿补钾”，在临床使用上，胶体液一直是不可或缺的基本药品，羟乙基淀粉目前遇到的种种问题已表明，胶体领域的这块蛋糕将会被重新划分。

目前羟乙基淀粉类产品由于分子量过大，CDE认为无法评定其一致性，因此暂无一家企业通过一致性评价。基于羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液占代血浆市场最大的市场份额，目前已被山东、河南等省份纳入省级联盟集采。

以山东为例，米内网数据显示，样本医院2020年山东省羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液销售金额为2570万元，执行山东省集采结果后，2021年销售金额为590万元，下降了77%。由此可见，羟乙基淀粉虽然未被纳入国家集采，但随着多个省级联盟集采，羟乙基淀粉市场规模将受到影响，逐步下降。

【山东省】公立医院【化学药】【羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液】年度销售趋势（单位：万元）

随着羟乙基淀粉氯化钠被多个省级联盟集采，欧盟事件是否影响国内走向而引发退市，目前我们不得而知。而代血浆市场已多年没有新品种上市，十年内获批上市的人工胶体新品仅羟乙基淀粉电解质注射液以及琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液。

假如羟乙基淀粉受到限制或退市建议后，中国代血浆市场又将发生怎样的变化？是否会出现动物源胶体（明胶）对植物源（羟乙基淀粉）的替代？两类产品的安全性孰高孰低？还有待市场和临床的验证。