“四小龙”排位剧变，研发业态重塑 | 行业观察
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关键词：
研发
资讯来源：研发客 + 订阅账号
发布时间：
2022-05-30
• PD-1市场内卷、投资者的关注点变化，导致“四小龙”市值排位激烈震荡；各家公司近期已经着手调整产品线重心。
• 新技术在疫情防控上展现的广阔应用前景，让中国创业公司和风险投资机构加快与其拥抱。
新冠疫情搅动着医药行业的神经，不少医药公司被抗疫药品的风吹草动带起节奏。如歌礼制药、凯莱英、新华制药等，股价都曾因此短期内大幅上涨。
医药行业作为距离疫情最近的行业之一，无法避免疫情导致的技术革新以及资金流向、生产方式改变所产生的巨大影响。近期种种迹象表明，在外因与内因共同作用下，作为医药行业的一个分支，国内新药研发业态正经历重塑的过程。
首先，疫情打破了产业稳态。在其驱动下，原有新药研发参与者的市场地位面临重新洗牌。
恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物，被称为国产创新药的“四小龙”。随着PD-1抑制剂市场格局逐渐尘埃落定，“四小龙”也形成了相对稳定的市值排位。
2021年底医保谈判结束后不久，信达生物股价就开始一路下挫。而君实生物股价持续上扬，今年初市值反超信达。在5月12日，资本市场更是出现戏剧性的一幕：去年PD-1抑制剂销量排名末位的君实生物，其科创板股票市值在当天盘中和收盘时超越百济，站上了“四小龙”排行老二的位置。
结合各家公司近期发布的新闻和股价变动趋势看，这一事件背后有两大主要推手，一是PD-1市场日益严重的内卷，二是投资者的关注点转向新冠药物研发。
PD-1抑制剂价格不断压低已显著影响企业的销售业绩。财报显示，恒瑞的卡瑞利珠单抗2021年销量达141.43万瓶，较2020年增加360.77%，然而恒瑞却首次报告年度营收和净利润下滑。信达生物的信迪利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗，也从去年四季度起，出现了类似的量升销售额反降的现象。
百济神州将泽布替尼放在了产品线的首位；恒瑞开启了外部合作模式，大量收购潜力产品改善公司产品线结构；信达则逐渐将关注点转移到胃癌这一PD-1抑制剂患者覆盖有限的适应症上，近期其重点推广的雷莫西尤单抗以及多个靶向Claudin 18.2的在研品种，都与胃癌治疗有关。
但PD-1抑制剂销售额降低，只会同步拉低它们的市值。今年以来恒瑞、百济以及信达的市值，均对比去年底接近腰斩。而疫情因素的叠加引发了量变到质变的过程，改变了“四小龙”的排位。
君实生物虽在PD-1抑制剂特瑞普利单抗的适应症开发和销售上表现不佳，然而其2021年财报公布的全年营收达40亿元人民币，与信达不相上下。业界据此结合多项数据推测，其从与礼来合作的新冠中和抗体开发中获收入超20亿元，已显著超过特瑞普利单抗4.12亿元的年销售额。而与旺山旺水合作开发的新冠小分子抗病毒候选药物VV116，也成为其受投资者追捧的另一焦点。
疫情概念还帮君实抵御住了其他靶点产品研发坏消息的影响。最近罗氏宣布其TIGIT抑制剂tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联合用于非小细胞肺癌的Ⅲ期研究，未能抵达无进展生存期（PFS）主要终点，第二天，百济神州和信达的股价均因此大幅下跌。
君实同样有TIGIT单抗处于临床研究阶段，只是恰好同一天，有外部消息披露VV116在乌兹别克斯坦的售价，公司股价受此影响显著上涨。而几家公司股价在该事件中的涨跌，也刚好改变了“四小龙“5月12日的市值排位。
君实在资本市场的得意，正影响着资金和人才的流向，进而可能改变公司的整体研发实力。3月7日，君实生物披露其登陆科创板后的首个定增方案，预计募集资金不超过39.8亿元，其中36.82亿元用于创新药研发。本月定增方案已获上交所受理。
4月20日，君实又从恒瑞挖角了一位关键人物、恒瑞前首席医学官邹建军，并成立全新部门——临床研发部。与此同时，原恒瑞副总经理、首席临床运营官黄毅慧也离开恒瑞加入君实。
邹建军在临床研究界可谓“铁娘子”。在她领导下，拜耳索拉非尼肝癌适应症在中国的获批时间仅比美国晚了9个月。之后她在恒瑞任职6年，公司共有7款创新药、17个新适应症获批上市。此次有猎头传言君实支付给邹建军的薪资中，不确定的股权激励占大部分。若真如此，邹建军对实现君实在肿瘤领域翻盘，似有相当把握。
不过她要打的是一场硬仗。新冠药物对业绩的拉动给了君实翻身的机会，但这并不代表君实可以立马摆脱内卷的环境。
君实市值超越百济仅维持了两天就急速回落，当前其市值较5月12日已缩水超300亿。上周一晚公司宣布VV116与辉瑞PAXLOVID头对头比较治疗轻中度新冠肺炎的Ⅲ期研究抵达主要终点，第二日公司科创板股价却直接跌停。
虽言股市利好出尽是利空，但如此剧烈的股价波动也部分反映投资者对新冠概念股的信心不足，或是对君实其他产品研发的信心不足。
简单整理发现，“四小龙”研发的产品彼此有较多的靶点重合（详见下表），除PD-1抑制剂外，君实与“四小龙”其他公司的地盘争夺还将在PARP、PCSK9等靶点上演，远期来看，TIM-3、LAG-3等也会成为新的战场。而其中多个靶点，君实的产品研发进度都相对落后，因此君实只有牢牢把握住这次机会，在其他产品开发上迎头赶上，才能稳固其市场地位。
值得一提的是，有望借疫情改变市场地位的创新药公司不止君实一家。行业中还有歌礼制药、开拓药业等，今年也受新冠概念刺激股价逆势上涨，且涨幅排名在同类公司中十分靠前。借助市场关注度提升以及抗病毒药带来的收入增加，它们原有产品线同样可能获得加速发展的机会，开拓药业与歌礼制药最近都频繁发布新冠以外产品的研发新进展。
与此同时，疫情导致的研发技术革新，正在引领新公司的创新风向。
对比于资本市场波动，疫情催生的这一波生物技术公司创业潮，对中国新药研发产业的影响可能更加深远，其将从整体上加速中国生物医药产业向前沿方向靠近。
新技术在疫情防控上展现的广阔应用前景，让中国创业公司和风险投资机构加快与其拥抱。今年1~4月，研发客共收集到新药研发相关一级市场融资129项，其中60家企业即近半数的研发方向与CGT（细胞与基因治疗）以及核酸药物及疫苗相关（见下图），它们共募集资金约91亿元人民币。60项融资中处于A轮及之前的早期阶段融资共42项，由此也可看出大量新公司在上述方向涌现并获得资本支持。
其中，部分新公司从事的技术及产品研发，如环形RNA、体内碱基编辑、通用细胞疗法等，国外也尚处早期阶段。
但它们有些在疫情前融资并不顺利。环码生物就是一家研发环形RNA产品的公司，其本计划于2018年启动研发，但直至2021年才获得天使轮融资。推测正是新冠疫情令mRNA产业热度迅速提高，让环码生物等前沿技术公司获得国内投资界青睐，另一家环状RNA公司圆因生物近期也获得融资。
新公司还吸引了国内外不少在新技术领域具备丰富研发和管理经验的高管人才加入。
美国工程学院院士、原Kala 制药公司首席科学家陈红敏于近期加入剂泰医药，担任公司美国总裁兼研发负责人。剂泰医药主要从事核酸及小分子药物发现，其已构建mRNA序列设计及LNP递送系统等多个核酸药物开发平台。今年4月，公司刚完成1.5亿美元融资。
原阿斯利康全球研发副总裁甘黎明也加入国内RNA干扰药物研发公司瑞博生物，任全球研发总裁兼首席医学官。甘黎明在核酸药物开发方面有丰富经验，其曾主导阿斯利康核酸药物领域的多项合作，并于2016年领导过公司mRNA疗法的首次人体试验。
可以查找到阿斯利康目前正在研发一款mRNA药物AZD8601用于心衰治疗，其于2013年与Moderna达成合作开发协议，目前已取得多项临床研究积极结果。另外，阿斯利康于2020年与Mina Therapeutics、Silence Therapeutics、Accent Therapeutics等多个RNA产品研发公司连续达成项目合作。
国内公司的高管也开始进入新技术领域寻找发展机会。原基石药业大中华区总经理赵萍加入毕诺济任大中华区总经理，其此前也曾担任百时美施贵宝中国区总经理。毕诺济生物是一家2021年11月刚成立的公司，主营业务是细胞治疗、基因治疗的探索与转化，公司创始人是中国科学院院士、著名免疫学家董晨。
除上述外，核酸药物及疫苗相关公司艾博生物、锐正基因以及细胞治疗公司科济药业等，最近也有研发负责人或首席医学官等重要高管加入。他们有望弥补国内生物技术公司在对应领域的研发及管理经验缺乏，提升国内的新技术转化能力，缩小国内在新技术临床开发和产业化方面与国际先进水平的差距。
恰巧2010年前后首次生物技术创业潮中成立的部分公司，当下在研发和商业化能力方面，羽翼也日渐丰满。它们开始主动关注并期待与具备领先技术的新公司建立合作关系。
研发客曾报道过一家从事体内碱基编辑的公司，不久之后即有来自“四小龙”之一的投资人，寻求与新公司创始人建立联系。此外，百济神州等国内大公司也已陆续成立创新中心，邀请新技术公司入驻。
从长远看，大公司与生物技术公司在合作过程中培养的研发经验，今后可能为更多新技术发展提供支持，这也意味着国内新药研发产业链的完整度再上一个台阶。毕竟BioNtech也是在辉瑞的帮助下，其拥有的mRNA疫苗和药品研发技术才真正实现全球范围大规模应用，而原先国内创新公司多数只能向国外大公司寻求这样的合作。
总的来说，疫情将成为中国创新药领域格局重塑的重要催化剂，部分大公司的排位正在悄然变换，新兴技术公司正在趁势崛起。
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