【柳叶刀】KEYNOTE-355研究：Ⅲ期临床显示帕博利珠单抗联合化疗增强三阴性乳腺癌患者生存获益

临床表现为一种侵袭性病程，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指ER、PR和HER2均不表达的乳腺癌分型，其远处转移风险较高，通常预后较差，大多数患者的中位总生存期（mOS）为18个月甚至更短。目前指南推荐的针对TNBC的系统性治疗主要方案依然是化疗，通常选择单药紫杉类或蒽环类作为一线治疗。

在TNBC患者中，肿瘤细胞表达的PD-L1能够和特异性结合T淋巴细胞表达的PD-1，从而抑制T淋巴细胞的免疫识别功能，导致免疫逃逸。作为一种抗PD-1/L1疗法，帕博利珠单抗能够阻断其PD-L1与PD-1的联结，逆转T细胞抑制。

既往研究已经证实，帕博利珠单抗单药治疗对转移性三阴性乳腺癌患者具有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。为了探索添加帕博利珠单抗是否能够增强转移性TNBC患者化疗的抗肿瘤活性，以及该联用方案在乳腺癌患者中的耐受程度，KEYNOTE-355研究对在TNBC人群使用帕博利珠单抗+化疗方案和安慰剂+化疗方案进行了比较。

KEYNOTE-355（注册号：NCT02819518）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在29个国家的209个中心开展。在2017年1月9日至2018年6月12日期间，研究共入组847例未经治疗的局部复发不能手术或转移性TNBC患者，按2：1随机分为两组。其中，实验组566例患者接受每3周1次的200mg帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇，紫杉醇或吉西他滨联合卡铂），对照组281例患者接受每3周1次安慰剂联合化疗。

KEYNOTE-355研究的主要疗效评估终点是两组PD-L1 CPS≥10、CPS≥1以及意向治疗人群的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。研究已在中期分析中对相关人群PFS进行了明确评估；目前仍在继续进行随访，以评估总体生存率。

在第二次中期分析时，帕博利珠单抗联合化疗组的中位随访时间为25.9（IQR 22.8~29.9）个月，安慰剂联合化疗组的中位随访时间为26.3（IQR 22.7~29.7）个月。

分层分析显示，随着PD-L1表达水平的上升，化疗联用帕博利珠单抗的方案治疗效果增强。在PD-L1 CPS≥10的TNBC患者群体中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为9.7个月，明显长于安慰剂联合化疗组的5.6个月（HR = 0.65，95% CI 0.49-0.86；P = 0.0012）（图1；表1）。

图1 CPS≥10群体两组生存情况

表1 CPS≥10群体两组PFS

在CPS≥1的患者群体中，两组患者的中位PFS分别为7.6和5.6个月（HR = 0.74，95% CI 0.61-0.90；P = 0.0014）（图2；表2）；在意向治疗人群中则分别为7.5和5.6个月（HR = 0.82，95% CI 0.69-0.97；P 值未检测）。以上结果表明，对于CPS≥10的TNBC患者，与安慰剂联合化疗相比，采用帕博利珠单抗联合化疗治疗能够达到PFS的显著获益。

图2 CPS≥1群体两组生存情况

表2 CPS≥1群体两组PFS

至于安全性方面，3~5级治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗联合化疗组为68%，在安慰剂联合化疗组为67%；其中，帕博利珠单抗联合化疗组死亡率<1%，安慰剂化疗组为0%。两组治疗方案导致不良事件的情况无显著差异，证实联合方案的耐受性与传统化疗基本一致，添加帕博利珠单抗并未给传统化疗方案带来更多安全问题。

KEYNOTE-355研究证实，在CPS≥10的TNBC者中，对比安慰剂组，帕博利珠单抗联合化疗组具有显著的PFS改善。这些结果说明了帕博利珠单抗具有作为标准化疗的联合治疗一线用于治疗转移性TNBC患者的潜力。

在中国，帕博利珠单抗此前已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个人群，今年又获批一线用于治疗结直肠癌（CRC）及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）两项全新适应证。今年11月，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗方案用于局部复发不可切除或转移性的TNBC患者。基于帕博利珠单抗相关疗法在乳腺癌领域的尝试所取得的进展，未来，帕博利珠单抗或可进一步拓展应用范围，惠及更多的癌症患者。